“Loncastuximab”的版本间的差异
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| − | <strong>[[Loncastuximab]]</strong>(全称:<strong>[[Loncastuximab Tesirine]]</strong>,通用名为<strong>[[奥隆司妥单抗]]</strong>),商品名为 <strong>[[Zynlonta]]</strong>,研发代码为 <strong>[[ADCT-402]]</strong>,是由[[ADC Therapeutics]] | + | <strong>[[Loncastuximab]]</strong>(全称:<strong>[[Loncastuximab Tesirine]]</strong>,通用名为<strong>[[奥隆司妥单抗]]</strong>),商品名为 <strong>[[Zynlonta]]</strong>,研发代码为 <strong>[[ADCT-402]]</strong>,是由[[ADC Therapeutics]]研发的一种针对 <strong>[[CD19]]</strong> 靶点的首创 <strong>[[抗体偶联药物]]</strong>([[ADC]])。该药物由人源化 IgG1 抗体与强效 DNA 跨链结合剂 <strong>[[PBD]]**(吡咯并苯二氮卓)二聚体偶联而成。Loncastuximab 主要用于治疗 **[[复发或难治性大B细胞淋巴瘤]]**([[R/R DLBCL]]),是全球首个获批用于该适应症的针对 CD19 的 ADC。作为一种高效的“现货型”疗法,它为既往接受过多种方案(包括 **[[CAR-T]]** 细胞疗法)后进展的淋巴瘤患者提供了关键的补救治疗手段。 |
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| − | <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Zynlonta: CD19-directed ADC with PBD | + | <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Zynlonta: CD19-directed ADC with PBD payload</div> |
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| − | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;"> | + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标:[[CD19]]</div> |
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| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制:PBD 介导的 DNA | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制:PBD 介导的 DNA 永久锁死</h2> |
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| − | [[Loncastuximab]] | + | [[Loncastuximab]] 的杀伤逻辑采用了 ADC “<strong>[[生物导弹]]</strong>”的经典范式,通过抗体导向和强效毒素的释放实现肿瘤细胞清除: |
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| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD19 | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CD19 特异性结合:</strong> 药物的人源化 IgG1 抗体部分特异性结合 B 系恶性肿瘤细胞表面的 <strong>[[CD19]]</strong>。该靶点在 DLBCL、滤泡性淋巴瘤等病灶中表达稳定。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>内吞与溶酶体释放:</strong> 结合后复合物迅速被内吞。在溶酶体蛋白酶的作用下,连接子发生断裂,释放出具有极强活性的载荷 <strong>[[SG3199]]</strong>。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DNA | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DNA 跨链交联:</strong> 与常见的微管抑制剂(如 MMAE)不同,<strong>[[PBD]]</strong>(吡咯并苯二氮卓)二聚体通过结合 DNA 小沟,在两条链之间形成 <strong>[[不可逆的共价交联]]</strong>。这会彻底阻断 DNA 的复制、转录和修复,导致肿瘤细胞发生顽固性凋亡。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>全周期杀伤:</strong> 由于作用于 DNA 结构,PBD 不仅对处于分裂期的细胞有效,对处于静止期(G0期)的肿瘤克隆亦表现出显著杀伤力。</li> |
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<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"> | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"> | ||
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | ||
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;"> | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价指标</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;"> | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究结果 (LOTIS-2)</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;"> | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义</th> |
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>48.3%</strong></td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在多线复发难治患者中展现了极高的单药缓解率。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">完全缓解率 (CR)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">24.8%</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约四分之一的重症患者实现了病灶的完全消失。</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">缓解持续时间 (DoR)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中位 13.4 个月</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对于获得 CR 的患者,缓解状态表现出极强的稳定性。</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CAR-T 后治疗获益</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ORR 约 46.2%</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">证明了其对 <strong>[[CAR-T 治疗失败]]</strong> 人群的有效挽救能力。</td> |
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略:毒性防控与现货化管理</h2> |
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| − | [[Loncastuximab]] | + | [[Loncastuximab]] 的临床决策强调“<strong>[[快速干预与特异性副反应管控]]</strong>”: |
</p> | </p> | ||
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>现货交付优势:</strong> 相比自体 CAR-T 需 3-4 周的制备期,Loncastuximab 作为“现货”药物,可为处于 <strong>[[白血病化风暴]]</strong> 或急重症进展期的淋巴瘤患者提供即时打击。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PBD 相关水肿管理:</strong> 载荷 PBD | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PBD 相关水肿管理:</strong> 载荷 PBD 有引发 <strong>[[浆膜腔积液]]</strong>(如胸水、腹水)和周围性水肿的特征性风险。指南建议在给药前一天开始连续三天口服 <strong>[[地塞米松]]</strong>(4mg BID)进行预防性干预。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>光敏性防护:</strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>光敏性防护:</strong> 治疗期间患者需严格避光,因为 PBD 载荷会增加 <strong>[[紫外线敏感度]]</strong>,可能导致特征性的皮肤红肿或皮疹。</li> |
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GGT 动态监测:</strong> 治疗期间 <strong>[[谷氨酰转移酶]]</strong> (GGT) 升高常见,需定期进行肝功能筛查。</li> | ||
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<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"> | <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"> | ||
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"> | <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CD19]]:</strong> B | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CD19]]:</strong> B 细胞淋巴瘤中最广谱、最稳定的免疫靶点。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PBD Dimer]]:</strong> | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PBD Dimer]]:</strong> 吡咯并苯二氮卓二聚体,目前 ADC 载荷中诱导 DNA 损伤最剧烈的成分之一。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[DLBCL]]:</strong> 弥漫大 B 细胞淋巴瘤,Loncastuximab | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[DLBCL]]:</strong> 弥漫大 B 细胞淋巴瘤,Loncastuximab 的核心获批适应症。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ADC Therapeutics]]:</strong> 专注于开发 PBD | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[ADC Therapeutics]]:</strong> 专注于开发 PBD 平台载荷 ADC 的瑞士领军生物技术公司。</li> |
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<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [1] <strong>Caimi PF, et al. (2021).</strong> <em>Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2) | + | [1] <strong>Caimi PF, et al. (2021).</strong> <em>Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2).</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[权威点评]:LOTIS-2 研究确立了 Loncastuximab | + | <span style="color: #475569;">[权威点评]:LOTIS-2 研究确立了 Loncastuximab 在多线复发 DLBCL 患者中的单药挽救地位,特别是填补了 CAR-T 治疗失败后的空白。</span> |
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<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [2] <strong> | + | [2] <strong>ADC Therapeutics Update (2025).</strong> <em>Real-world efficacy and toxicity management of Zynlonta in B-cell malignancies.</em> <strong>[[Blood]]</strong>.[Academic Review]<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]:该报告详述了地塞米松预处理对降低 PBD 相关水肿风险的显著作用,为临床标准化应用提供了范式。</span> |
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<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| − | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;"> | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心机构</td> |
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ADC Therapeutics]]•[[FDA]]•[[NCCN指南]]•[[海正药业]] (中国合作)</td> | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ADC Therapeutics]]•[[FDA]]•[[NCCN指南]]•[[海正药业]] (中国合作)</td> | ||
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| − | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;"> | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿探索</td> |
| − | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合利妥昔单抗一线诱导]]•[[针对滤泡性淋巴瘤应用]]•[[CAR-T进展后的序贯管理]]•[[降低浆膜积液的新型连接子研究]]</td> |
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2026年1月12日 (一) 11:24的版本
Loncastuximab(全称:Loncastuximab Tesirine,通用名为奥隆司妥单抗),商品名为 Zynlonta,研发代码为 ADCT-402,是由ADC Therapeutics研发的一种针对 CD19 靶点的首创 抗体偶联药物(ADC)。该药物由人源化 IgG1 抗体与强效 DNA 跨链结合剂 PBD**(吡咯并苯二氮卓)二聚体偶联而成。Loncastuximab 主要用于治疗 **复发或难治性大B细胞淋巴瘤**(R/R DLBCL),是全球首个获批用于该适应症的针对 CD19 的 ADC。作为一种高效的“现货型”疗法,它为既往接受过多种方案(包括 **CAR-T** 细胞疗法)后进展的淋巴瘤患者提供了关键的补救治疗手段。
分子机制:PBD 介导的 DNA 永久锁死
Loncastuximab 的杀伤逻辑采用了 ADC “生物导弹”的经典范式,通过抗体导向和强效毒素的释放实现肿瘤细胞清除:
- CD19 特异性结合: 药物的人源化 IgG1 抗体部分特异性结合 B 系恶性肿瘤细胞表面的 CD19。该靶点在 DLBCL、滤泡性淋巴瘤等病灶中表达稳定。
- 内吞与溶酶体释放: 结合后复合物迅速被内吞。在溶酶体蛋白酶的作用下,连接子发生断裂,释放出具有极强活性的载荷 SG3199。
- DNA 跨链交联: 与常见的微管抑制剂(如 MMAE)不同,PBD(吡咯并苯二氮卓)二聚体通过结合 DNA 小沟,在两条链之间形成 不可逆的共价交联。这会彻底阻断 DNA 的复制、转录和修复,导致肿瘤细胞发生顽固性凋亡。
- 全周期杀伤: 由于作用于 DNA 结构,PBD 不仅对处于分裂期的细胞有效,对处于静止期(G0期)的肿瘤克隆亦表现出显著杀伤力。
核心临床研究与获益矩阵 (LOTIS-2)
| 评价指标 | 研究结果 (LOTIS-2) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 48.3% | 在多线复发难治患者中展现了极高的单药缓解率。 |
| 完全缓解率 (CR) | 24.8% | 约四分之一的重症患者实现了病灶的完全消失。 |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 13.4 个月 | 对于获得 CR 的患者,缓解状态表现出极强的稳定性。 |
| CAR-T 后治疗获益 | ORR 约 46.2% | 证明了其对 CAR-T 治疗失败 人群的有效挽救能力。 |
诊疗策略:毒性防控与现货化管理
Loncastuximab 的临床决策强调“快速干预与特异性副反应管控”:
- 现货交付优势: 相比自体 CAR-T 需 3-4 周的制备期,Loncastuximab 作为“现货”药物,可为处于 白血病化风暴 或急重症进展期的淋巴瘤患者提供即时打击。
- PBD 相关水肿管理: 载荷 PBD 有引发 浆膜腔积液(如胸水、腹水)和周围性水肿的特征性风险。指南建议在给药前一天开始连续三天口服 地塞米松(4mg BID)进行预防性干预。
- 光敏性防护: 治疗期间患者需严格避光,因为 PBD 载荷会增加 紫外线敏感度,可能导致特征性的皮肤红肿或皮疹。
- GGT 动态监测: 治疗期间 谷氨酰转移酶 (GGT) 升高常见,需定期进行肝功能筛查。
关键相关概念
- CD19: B 细胞淋巴瘤中最广谱、最稳定的免疫靶点。
- PBD Dimer: 吡咯并苯二氮卓二聚体,目前 ADC 载荷中诱导 DNA 损伤最剧烈的成分之一。
- DLBCL: 弥漫大 B 细胞淋巴瘤,Loncastuximab 的核心获批适应症。
- ADC Therapeutics: 专注于开发 PBD 平台载荷 ADC 的瑞士领军生物技术公司。
学术参考文献与权威点评
[1] Caimi PF, et al. (2021). Loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2). The Lancet Oncology.
[权威点评]:LOTIS-2 研究确立了 Loncastuximab 在多线复发 DLBCL 患者中的单药挽救地位,特别是填补了 CAR-T 治疗失败后的空白。
[2] ADC Therapeutics Update (2025). Real-world efficacy and toxicity management of Zynlonta in B-cell malignancies. Blood.[Academic Review]
[学术点评]:该报告详述了地塞米松预处理对降低 PBD 相关水肿风险的显著作用,为临床标准化应用提供了范式。