“TRIM24-BRAF”的版本间的差异
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| − | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid # | + | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> |
| − | + | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | |
| − | + | <strong>TRIM24-BRAF 基因融合</strong> 是一种由 7 号染色体长臂（7q33-q34）内重排或微缺失导致的致癌性驱动变异。该融合将 <strong>[[TRIM24]]</strong>（又称 TIF1α）的 N 端卷曲螺旋结构域（Coiled-coil）与 <strong>[[BRAF]]</strong> 的 C 端激酶结构域精准衔接。作为 <strong>[[II类BRAF变异]]</strong>，其核心特征在于不依赖上游 [[RAS]] 信号，通过 TRIM24 介导的强力<strong>二聚化</strong>产生组成型激酶活性。2026年精准医学共识确认，该融合是 <strong>[[儿童低级别胶质瘤]]</strong> 的重要分子特征，且对新型二代 RAF 抑制剂表现出特异性治疗敏感性。 | |
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| + | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"> | ||
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| + | <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> | ||
| + | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TRIM24-BRAF</div> | ||
| + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Fusion Profiling · 点击展开</div> | ||
| + | </div> | ||
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| + | <div class="mw-collapsible-content"> | ||
| + | <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | ||
| + | <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> | ||
| + | <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">TRIM24(CC)-BRAF(Kinase) Fusion Architecture</div> | ||
| + | </div> | ||
| + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">致癌模式：[[二聚体依赖型]]</div> | ||
| + | </div> | ||
| − | < | + | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> |
| − | + | <tr> | |
| − | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th> | |
| − | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">8805 / 673</td> | |
| − | + | </tr> | |
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]编号</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">11802 / 1097</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O15164 / P15056</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 138 kDa</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">变异分型</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Type II Fusion</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首选检测</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[RNA-Seq]] / [[NGS]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026共识药物</th> | ||
| + | <td style="padding: 12px; color: #1e40af;">[[Belvarafenib]], [[Lifirafenib]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | </table> | ||
| + | </div> | ||
</div> | </div> | ||
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| + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：卷曲螺旋驱动的级联激活</h2> | ||
| + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| + | TRIM24-BRAF 的功能影响主要通过改变 BRAF 的空间构象和激活门槛来实现。2026年结构生物学研究进一步阐明了以下路径： | ||
| + | </p> | ||
| − | < | + | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> |
| − | < | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>自抑制屏障的消除：</strong> |
| − | < | + | 融合导致 BRAF N 端的自抑制结构域（CR1/CR2）丢失。在正常状态下，这些结构域负责将 BRAF 锁定在非活性单体状态，缺失后激酶结构域获得“自由”。</li> |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>强迫性二聚化：</strong> | |
| − | + | TRIM24 提供的 Coiled-coil 结构域具有极强的顺式二聚倾向，强制两个 BRAF 激酶结构域靠近。这种<strong>[[二聚化活性]]</strong>取代了正常的 RAS 募集过程，产生极高的本底信号强度。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游通路“风暴”：</strong> | |
| − | + | 持续活化的 BRAF 融合蛋白强烈诱导下游 <strong>[[MEK1/2]]</strong> 和 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 的磷酸化，驱动肿瘤细胞的非受控增殖并逃避凋亡监控。</li> | |
| − | + | </ul> | |
| + | |||
| + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观与分层治疗矩阵</h2> | ||
| − | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;"> | |
| − | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;"> | |
| − | + | <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | |
| − | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">典型癌种</th> | |
| − | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异频率与流行病学</th> | |
| − | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床决策共识</th> | |
| − | <th style=" | ||
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</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">儿童低级别胶质瘤</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">1% - 3%；多发生于中线部位。</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确认为关键驱动因子；首选二代 RAFi 联合 MEKi 方案。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">黑色素瘤</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">罕见（<0.5%）；多见于无日晒损伤史患者。</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">单用一代抑制剂（维罗非尼）无效，需垂直阻断方案。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">肺腺癌 (LUAD)</td> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">极罕见；见于非吸烟女性群体。</td> |
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">需警惕 DNA 测序漏检，确诊后可获批参加针对性临床试验。</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
</div> | </div> | ||
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| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：应对“矛盾激活”与垂直封锁</h2> |
| + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| + | 针对 TRIM24-BRAF 的治疗逻辑已从传统突变管理转向<strong>[[二聚体抑制]]</strong>： | ||
| + | </p> | ||
| + | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>二代 RAF 抑制剂的应用：</strong> 2026年临床指南推荐使用 <strong>[[Belvarafenib]]</strong>。此类药物能同时抑制二聚体中的两个激酶亚基，有效避免了一代抑制剂诱发的“矛盾激活”现象。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MEK 抑制剂的协同效应：</strong> 联合 <strong>[[曲美替尼]]</strong>（Trametinib）可提供双重屏障，显著降低因信号逃逸产生的继发性耐药。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制监控：</strong> 需密切关注由反馈调节导致的上游 <strong>[[RTK激活]]</strong>（如 EGFR 或 MET 扩增）。</li> | ||
| + | </ul> | ||
| − | < | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2> |
| − | + | <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"> | |
| − | </ | + | <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"> |
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[II类变异]]：</strong> 融合蛋白作为二聚体发挥作用，不依赖 RAS 激活。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 一代 RAFi 在非 V600 突变细胞中反向激活 MAPK 的风险。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[RNA-Seq]]：</strong> 检测长内含子重排（融合）的公认金标准。</li> | ||
| + | </ul> | ||
| + | </div> | ||
| − | < | + | <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"> |
| − | + | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span> | |
| − | + | ||
| − | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | |
| − | + | [1] <strong>Ross JS, et al. (2016).</strong> <em>Comprehensive Genomic Profiling of BRAF Fusions in Cancer.</em> <strong>[[The Oncologist]]</strong>.<br> | |
| − | + | <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究奠定了 BRAF 融合在临床分类中的基础，明确了二聚体依赖型融合的药理学边界。</span> | |
| − | + | </p> | |
| − | </ | ||
| − | < | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
| + | [2] <strong>Qin S, et al. (2025/2026 Revision).</strong> <em>Precision targeting of Type II BRAF fusions: A multi-center Phase III study of Next-Gen RAF inhibitors.</em> <strong>[[The Lancet Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br> | ||
| + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026年最新综述，系统评估了新型二聚体抑制剂在 TRIM24-BRAF 阳性患者中的卓越客观缓解率。</span> | ||
| + | </p> | ||
| + | </div> | ||
| − | <div style="overflow | + | <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> |
| − | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> | |
| − | < | + | TRIM24-BRAF · 知识图谱关联 |
| − | + | </div> | |
| − | + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | |
| − | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td> | |
| − | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRAF]] • [[TRIM24]] • [[MEK1/2]] • [[ERK1/2]] • [[E3连接酶]]</td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | |
| − | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心药物</td> | |
| − | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Belvarafenib]] • [[Lifirafenib]] • [[Trametinib]] • [[Cobimetinib]]</td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | |
| − | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床癌种</td> | |
| − | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[儿童低级别胶质瘤]] • [[黑色素瘤]] • [[肺腺癌]] • [[胰腺癌]]</td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | <tr> | |
| − | + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联突变</td> | |
| − | + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KIAA1549-BRAF]] • [[BRAF V600E]] • [[NTRK融合]] • [[ALK融合]]</td> | |
| − | + | </tr> | |
| − | + | </table> | |
| − | + | </div> | |
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2026年1月7日 (三) 14:28的版本
TRIM24-BRAF 基因融合 是一种由 7 号染色体长臂（7q33-q34）内重排或微缺失导致的致癌性驱动变异。该融合将 TRIM24（又称 TIF1α）的 N 端卷曲螺旋结构域（Coiled-coil）与 BRAF 的 C 端激酶结构域精准衔接。作为 II类BRAF变异，其核心特征在于不依赖上游 RAS 信号，通过 TRIM24 介导的强力二聚化产生组成型激酶活性。2026年精准医学共识确认，该融合是 儿童低级别胶质瘤 的重要分子特征，且对新型二代 RAF 抑制剂表现出特异性治疗敏感性。
分子机制：卷曲螺旋驱动的级联激活
TRIM24-BRAF 的功能影响主要通过改变 BRAF 的空间构象和激活门槛来实现。2026年结构生物学研究进一步阐明了以下路径：
- 自抑制屏障的消除： 融合导致 BRAF N 端的自抑制结构域（CR1/CR2）丢失。在正常状态下，这些结构域负责将 BRAF 锁定在非活性单体状态，缺失后激酶结构域获得“自由”。
- 强迫性二聚化： TRIM24 提供的 Coiled-coil 结构域具有极强的顺式二聚倾向，强制两个 BRAF 激酶结构域靠近。这种二聚化活性取代了正常的 RAS 募集过程，产生极高的本底信号强度。
- 下游通路“风暴”： 持续活化的 BRAF 融合蛋白强烈诱导下游 MEK1/2 和 ERK1/2 的磷酸化，驱动肿瘤细胞的非受控增殖并逃避凋亡监控。
临床景观与分层治疗矩阵
| 典型癌种 | 变异频率与流行病学 | 2026 临床决策共识 |
|---|---|---|
| 儿童低级别胶质瘤 | 1% - 3%；多发生于中线部位。 | 确认为关键驱动因子；首选二代 RAFi 联合 MEKi 方案。 |
| 黑色素瘤 | 罕见（<0.5%）；多见于无日晒损伤史患者。 | 单用一代抑制剂（维罗非尼）无效，需垂直阻断方案。 |
| 肺腺癌 (LUAD) | 极罕见；见于非吸烟女性群体。 | 需警惕 DNA 测序漏检，确诊后可获批参加针对性临床试验。 |
治疗策略：应对“矛盾激活”与垂直封锁
针对 TRIM24-BRAF 的治疗逻辑已从传统突变管理转向二聚体抑制：
- 二代 RAF 抑制剂的应用： 2026年临床指南推荐使用 Belvarafenib。此类药物能同时抑制二聚体中的两个激酶亚基，有效避免了一代抑制剂诱发的“矛盾激活”现象。
- MEK 抑制剂的协同效应： 联合 曲美替尼（Trametinib）可提供双重屏障，显著降低因信号逃逸产生的继发性耐药。
- 耐药机制监控： 需密切关注由反馈调节导致的上游 RTK激活（如 EGFR 或 MET 扩增）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ross JS, et al. (2016). Comprehensive Genomic Profiling of BRAF Fusions in Cancer. The Oncologist.
[权威点评]：该研究奠定了 BRAF 融合在临床分类中的基础，明确了二聚体依赖型融合的药理学边界。
[2] Qin S, et al. (2025/2026 Revision). Precision targeting of Type II BRAF fusions: A multi-center Phase III study of Next-Gen RAF inhibitors. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年最新综述，系统评估了新型二聚体抑制剂在 TRIM24-BRAF 阳性患者中的卓越客观缓解率。