“抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法”的版本间的差异

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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
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     <h1 style="color: #000; border-bottom: 2px solid #a2a9b1; padding-bottom: 5px; margin-bottom: 15px; font-size: 2em;">抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法</h1>
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
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        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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    <div style="border-bottom: 1px solid #a2a9b1; padding-bottom: 15px; margin-bottom: 20px; font-size: 1.1em;">
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             <strong>抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法</strong>（<strong>Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T</strong>），是一种基于<strong>[[纳米抗体]]</strong>（VHH）构建的新型过继性细胞免疫疗法，旨在特异性靶向<strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong>（PDAC）和胃癌细胞表面的紧密连接蛋白 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong>。与传统的基于<strong>[[scFv]]</strong>（单链可变片段）的CAR-T疗法不同，VHH-CAR-T利用了纳米抗体分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及组织穿透力强的特性，能够更有效地渗透实体瘤致密的基质。最新研究（2026）表明，基于人源化克隆 <strong>HM2</strong> 的CAR-T细胞在保持低免疫原性的同时，展现出卓越的抗肿瘤效能。
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        <p>
 
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             [cite_start]<b>抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法</b>（Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T Cell Therapy）是一种利用人源化重链单域抗体（VHH，即纳米抗体）构建嵌合抗原受体（CAR），特异性靶向紧密连接蛋白Claudin 18.2（CLDN18.2）的新型过继性细胞免疫疗法。与传统基于scFv的CAR-T相比，VHH-CAR-T具有分子量小、组织穿透力强、免疫原性低及结构稳定性高等优势。最新研究显示，基于人源化克隆 <b>HM2</b> 构建的VHH-CAR-T细胞在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中表现出优异的抗肿瘤活性和安全性[cite: 26, 40, 46, 54]。
 
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div style="float: right; width: 320px; margin-left: 20px; margin-bottom: 20px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; font-size: 14px;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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         <div style="background: linear-gradient(to bottom, #e0ebf5, #ffffff); padding: 10px; text-align: center; font-weight: bold; border-bottom: 1px solid #a2a9b1;">
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             抗CLDN18.2 VHH-CAR-T
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHH-CAR-T (CLDN18.2)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
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         <div style="padding: 15px; text-align: center; background-color: #fff;">
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         <div class="mw-collapsible-content">
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            <div style="background-color: #eee; height: 150px; line-height: 150px; color: #666; border: 1px dashed #ccc;">
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            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 [CAR结构示意图区域]
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                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                    <div style="width: 100px; height: 100px; line-height: 100px; background-color: #eee; color: #999; font-size: 10px;">CAR Structure</div>
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                </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代实体瘤免疫疗法</div>
 
             </div>
 
             </div>
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             <div style="font-size: 12px; color: #666; margin-top: 5px;">VHH-CAR 分子结构示意</div>
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             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">靶抗原</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Claudin 18.2]]</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抗体类型</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[人源化 VHH]] (纳米抗体)</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心克隆</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HM2 (源自 2-B08)</td>
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                </tr>
 +
                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAR 结构</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VHH-CD8-OX40-CD3ζ</td>
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                </tr>
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                <tr>
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                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">适应症</th>
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                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[胰腺癌]], [[胃癌]]</td>
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                </tr>
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            </table>
 
         </div>
 
         </div>
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    </div>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术原理：纳米抗体的优势</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        该疗法利用了 VHH 独特的结构特性来解决实体瘤治疗的痛点：
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        <br><strong>1. 增强的组织穿透 (Enhanced Penetration)：</strong> VHH 分子量极小（~15kDa），仅为传统 scFv 的一半。这使得 VHH-CAR-T 细胞更容易穿透胰腺癌致密的纤维化基质（Desmoplasia），直达肿瘤深部。
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        <br><strong>2. 高稳定性与特异性 (Stability & Specificity)：</strong> 核心克隆 <strong>HM2</strong> 经人源化改造，不仅保留了纳摩尔级亲和力（EC50: 7.97-45.57 nM），且严格区分 CLDN18.2 与 CLDN18.1，<strong>[[脱靶毒性]]</strong>风险极低。
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        <br><strong>3. 结构优化：</strong> 采用第二代 CAR 结构，包含 <strong>[[OX40]]</strong> 共刺激域，不仅促进 T 细胞的增殖，还显著提升了细胞因子（IFN-γ, TNF-α, GM-CSF）的分泌水平。
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    </p>
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    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">横向测评：VHH vs. scFv 疗效对比</h2>
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    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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        基于2026年 <em>Frontiers in Immunology</em> 报道的临床前数据，HM2-CAR-T 在 PDAC 模型中展现了压倒性优势。
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    </p>
  
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; font-size: 13px;">
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    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 100%;">
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
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            <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">实验分组</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">给药方案</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">抗肿瘤药效 (Efficacy)</th>
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                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">安全性 (Safety)</th>
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            </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; width: 100px; vertical-align: top;">靶抗原</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">[[阴性对照组]]</td>
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                 [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">Claudin 18.2 (CLDN18.2) [cite: 39]</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">Flag-CAR-T</td>
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            </tr>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>无效。</strong> 肿瘤持续生长，所有小鼠在31天内死亡。</td>
−
            <tr style="background-color: #f2f2f2;">
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">/</td>
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                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">抗体类型</td>
 
−
                 [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">人源化 VHH (纳米抗体) [cite: 40]</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">核心克隆</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">[[HM2 高剂量组]]</td>
−
                 [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">HM2 (源自 2-B08) [cite: 140]</td>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1×10<sup>7</sup> cells</td>
−
            </tr>
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                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>完全缓解 (CR)。</strong> 第17天肿瘤抑制率达100%，实现无瘤生存。</td>
−
            <tr style="background-color: #f2f2f2;">
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>安全。</strong> 无明显体重减轻，主要器官切片未见病理损伤。</td>
−
                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">CAR结构</td>
 
−
                 [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">VHH-CD8(Hinge/TM)-OX40-CD3ζ [cite: 142]</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">载体系统</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">[[HM2 低剂量组]]</td>
−
                 [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">逆转录病毒载体 (pCigar) [cite: 145]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">3×10<sup>6</sup> cells</td>
−
            </tr>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>强效维持。</strong> 即使剂量降低，仍保持与阳性对照 scFv 相当的杀伤力。</td>
−
            <tr style="background-color: #f2f2f2;">
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>安全。</strong> 显示出较宽的治疗窗口。</td>
−
                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">主要适应症</td>
 
−
                [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">胰腺导管腺癌 (PDAC)、胃癌 [cite: 39, 40]</td>
 
−
            </tr>
 
−
            <tr>
 
−
                 <td style="padding: 6px 10px; font-weight: bold; vertical-align: top;">开发阶段</td>
 
−
                [cite_start]<td style="padding: 6px 10px;">临床前研究 (2026) [cite: 26]</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="border-bottom: 1px solid #ccc; padding-bottom: 5px; margin-top: 30px; font-size: 1.5em;">作用机制 (Mechanism of Action)</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键特性：Clinical Potential</h2>
−
    <p>
 
−
        抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞通过基因工程技术，在T细胞表面表达能够特异性识别CLDN18.2抗原的嵌合抗原受体。其核心识别域采用来源于骆驼科动物重链抗体的可变区（VHH），经人源化改造以降低免疫原性。
 
−
    </p>
 
−
    <ul>
 
−
        [cite_start]<li><b>高特异性识别：</b>核心克隆 <b>HM2</b> 能够高度特异性地结合CLDN18.2（EC50: 7.97-45.57 nM），而不与同源蛋白CLDN18.1发生交叉反应，有效避免了对正常肺组织的“脱靶”毒性[cite: 356, 361, 435]。</li>
 
−
        [cite_start]<li><b>增强的组织穿透：</b>VHH分子量仅约为15kDa（传统scFv约为27kDa），这种紧凑的结构使其在实体瘤致密的基质中具有更好的扩散和渗透能力[cite: 73, 75]。</li>
 
−
        [cite_start]<li><b>信号转导与激活：</b>当VHH域结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2后，通过CD8铰链区和跨膜域传递信号，激活胞内的OX40共刺激域和CD3ζ信号域，诱导T细胞释放IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等细胞因子，介导对肿瘤细胞的裂解[cite: 142, 451]。</li>
 
−
    </ul>
 
−
 
 
−
    <h2 style="border-bottom: 1px solid #ccc; padding-bottom: 5px; margin-top: 30px; font-size: 1.5em;">临床前疗效数据 (Preclinical Data)</h2>
 
−
    [cite_start]<p>以下数据基于2026年发表于 <i>Frontiers in Immunology</i> 的体内外实验结果[cite: 28, 182]。</p>
 
 
      
 
      
−
     <div style="margin: 20px 0;">
+
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #ffffff;">
−
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #ddd; font-size: 14px;">
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">Humanization (人源化设计)</h3>
−
            <thead style="background-color: #f2f2f2;">
+
        <p style="text-align: justify; color: #334155;">
−
                <tr>
+
            传统骆驼源 VHH 可能引起宿主免疫反应（HAMA）。本疗法通过 <strong>[[CDR移植]]</strong> 技术，将 VHH 移植到人类 VH 框架上（同源性 >75.5%），在不牺牲亲和力的情况下，显著降低了免疫原性，利于 CAR-T 细胞在体内的长期存续。
−
                    <th style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd; text-align: left;">实验模型</th>
+
         </p>
−
                    <th style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd; text-align: left;">治疗方案</th>
 
−
                    <th style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd; text-align: left;">关键结果</th>
 
−
                    <th style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd; text-align: left;">数据来源</th>
 
−
                </tr>
 
−
            </thead>
 
−
            <tbody>
 
−
                <tr>
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">NPSG小鼠 / AsPC-1 胰腺癌皮下移植瘤</td>
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">HM2-CAR-T<br>(高剂量: 1×10<sup>7</sup> cells)</td>
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">
 
−
                        <ul>
 
−
                            <li><b>肿瘤抑制：</b>第17天肿瘤完全消退（抑制率100%）。</li>
 
−
                            <li><b>生存率：</b>第31天存活率100%（对照组0%）。</li>
 
−
                        </ul>
 
−
                    </td>
 
−
                    [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">[cite: 464, 467]</td>
 
−
                </tr>
 
−
                <tr style="background-color: #fafafa;">
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">NPSG小鼠 / AsPC-1 胰腺癌皮下移植瘤</td>
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">HM2-CAR-T<br>(低剂量: 3×10<sup>6</sup> cells)</td>
 
−
                    <td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">
 
−
                        <ul>
 
−
                            <li><b>效能对比：</b>与传统scFv CAR-T (8E5-21) 疗效相当。</li>
 
−
                            <li><b>持续性：</b>显示出强效的剂量非依赖性抗肿瘤活性。</li>
 
−
                        </ul>
 
−
                    </td>
 
−
                    [cite_start]<td style="padding: 10px; border: 1px solid #ddd;">[cite: 468]</td>
 
−
                </tr>
 
−
            </tbody>
 
−
        </table>
 
−
        <div style="font-size: 12px; color: #666; margin-top: 5px; padding-left: 5px;">
 
−
            [cite_start]注：安全性评估显示小鼠主要器官（心、肝、脾、肺、肾、胃）未见病理损伤，无明显体重减轻[cite: 471, 472]。
 
−
         </div>
 
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="border-bottom: 1px solid #ccc; padding-bottom: 5px; margin-top: 30px; font-size: 1.5em;">治疗策略与优势 (Therapeutic Strategy)</h2>
+
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;">
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    <p>
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        <h3 style="margin-top: 0; color: #b91c1c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">Versatility (平台通用性)</h3>
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         针对胰腺癌（PDAC）这一“免疫荒漠”型肿瘤，该疗法采取了以下策略优化：
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         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
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    </p>
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            VHH 的基因序列短，便于病毒载体包装。研究指出，该 HM2 序列同样适用于构建 <strong>[[CAR-NK]]</strong> 细胞，并在体外实验中观察到了针对 CLDN18.2 阳性细胞的特异性杀伤，为异体通用型细胞治疗（Off-the-shelf）提供了可能性。
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    <ul style="list-style-type: square;">
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         </p>
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        [cite_start]<li><b>人源化降低排斥：</b>通过CDR移植技术将羊驼来源的VHH移植至人类VH框架（同源性>75%），显著降低了宿主抗异种蛋白免疫反应（HAMA）的风险[cite: 121, 347, 632]。</li>
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     </div>
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        [cite_start]<li><b>克服物理屏障：</b>利用纳米抗体的小尺寸特性，增强CAR-T细胞在富含基质的胰腺癌组织中的渗透能力，解决实体瘤治疗中的关键瓶颈[cite: 73, 631]。</li>
 
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         [cite_start]<li><b>安全性设计：</b>通过严格筛选不结合CLDN18.1的克隆，确保疗法不损伤正常的胃黏膜以外组织，提供了较宽的治疗窗口[cite: 435]。</li>
 
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     </ul>
 
  
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     <div style="background-color: #f5faff; border: 1px solid #d0e3f0; padding: 15px; margin-top: 30px; border-radius: 4px;">
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <h3 style="margin-top: 0; color: #0056b3; font-size: 1.2em;">关键相关概念 (Key Related Concepts)</h3>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">关键参考文献 (References)</span>
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         <ul style="margin-bottom: 0; padding-left: 20px;">
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             <li><b>VHH (Nanobody):</b> 重链单域抗体，源自骆驼科动物，具有体积小、稳定性高的特点。</li>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            <li><b>Claudin 18.2 (CLDN18.2):</b> 一种紧密连接蛋白，在胃癌和胰腺癌中高表达，是理想的肿瘤特异性抗原。</li>
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             [cite_start][1] <strong>Xing Y, Shi G, Nie L, et al. (2026).</strong> <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>[[Frontiers in Immunology]]</strong>, 16:1638585. [cite: 26]<br>
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            <li><b>scFv (Single-chain variable fragment):</b> 传统的CAR抗原结合域形式，由VH和VL通过接头连接而成，较VHH易发生聚集。</li>
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             <span style="color: #475569;">[核心文献]：本词条的主要数据来源。详细报道了 HM2 VHH 的筛选、人源化过程及其在 NPSG 小鼠模型中的抗肿瘤活性。</span>
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             [cite_start]<li><b>CAR-NK:</b> 该研究同时也探索了基于HM2 VHH构建的CAR-NK细胞，显示出潜在的抗肿瘤活性[cite: 643]。</li>
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         </p>
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         </ul>
 
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="border-bottom: 1px solid #ccc; padding-bottom: 5px; margin-top: 30px; font-size: 1.5em;">参考文献 (References)</h2>
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
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    <ol style="font-size: 0.9em; color: #555;">
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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        <li>
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             医学知识图谱 · 导航
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            <b>[Academic Review]</b> Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. <i>Front Immunol</i>. [cite_start]2026 Jan 2;16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585. [cite: 26, 28]
 
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        </li>
 
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    <div style="margin-top: 40px; border-top: 1px solid #eee; padding-top: 20px; text-align: center;">
 
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         <div style="display: inline-block; padding: 10px 20px; background-color: #f8f9fa; border-radius: 20px; border: 1px solid #ddd; margin: 0 5px;">
 
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            ← 嵌合抗原受体 (CAR)
 
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        <div style="display: inline-block; padding: 10px 20px; background-color: #e6f7ff; border-radius: 20px; border: 1px solid #b3d7ff; margin: 0 5px; font-weight: bold; color: #0056b3;">
 
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            抗CLDN18.2 VHH-CAR-T
 
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        <div style="display: inline-block; padding: 10px 20px; background-color: #f8f9fa; border-radius: 20px; border: 1px solid #ddd; margin: 0 5px;">
 
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             胰腺导管腺癌 (PDAC) →
 
 
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        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫疗法]] (Immunotherapy) • [[过继性细胞治疗]] (ACT) • [[实体瘤治疗]]</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心组件</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VHH]] (纳米抗体) • [[Claudin 18.2]] (靶点) • [[CAR]] (嵌合抗原受体)</td>
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疗法</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Zolbetuximab]] (单抗) • [[CT041]] (scFv-CAR-T) • [[CAR-NK]]</td>
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            </tr>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td>
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC) • [[胃及胃食管结合部癌]] (GC/GEJ)</td>
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            </tr>
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        </table>
 
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2026年1月4日 (日) 09:14的版本

抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法（Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T），是一种基于纳米抗体（VHH）构建的新型过继性细胞免疫疗法，旨在特异性靶向胰腺导管腺癌（PDAC）和胃癌细胞表面的紧密连接蛋白 Claudin 18.2。与传统的基于scFv（单链可变片段）的CAR-T疗法不同，VHH-CAR-T利用了纳米抗体分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及组织穿透力强的特性，能够更有效地渗透实体瘤致密的基质。最新研究（2026）表明，基于人源化克隆 HM2 的CAR-T细胞在保持低免疫原性的同时，展现出卓越的抗肿瘤效能。

VHH-CAR-T (CLDN18.2)
(点击展开)
CAR Structure
下一代实体瘤免疫疗法
靶抗原 Claudin 18.2
抗体类型 人源化 VHH (纳米抗体)
核心克隆 HM2 (源自 2-B08)
CAR 结构 VHH-CD8-OX40-CD3ζ
适应症 胰腺癌, 胃癌

技术原理：纳米抗体的优势

该疗法利用了 VHH 独特的结构特性来解决实体瘤治疗的痛点：
1. 增强的组织穿透 (Enhanced Penetration)： VHH 分子量极小（~15kDa），仅为传统 scFv 的一半。这使得 VHH-CAR-T 细胞更容易穿透胰腺癌致密的纤维化基质（Desmoplasia），直达肿瘤深部。
2. 高稳定性与特异性 (Stability & Specificity)： 核心克隆 HM2 经人源化改造，不仅保留了纳摩尔级亲和力（EC50: 7.97-45.57 nM），且严格区分 CLDN18.2 与 CLDN18.1，脱靶毒性风险极低。
3. 结构优化： 采用第二代 CAR 结构，包含 OX40 共刺激域，不仅促进 T 细胞的增殖，还显著提升了细胞因子（IFN-γ, TNF-α, GM-CSF）的分泌水平。

横向测评：VHH vs. scFv 疗效对比

基于2026年 Frontiers in Immunology 报道的临床前数据，HM2-CAR-T 在 PDAC 模型中展现了压倒性优势。

实验分组 给药方案 抗肿瘤药效 (Efficacy) 安全性 (Safety)
阴性对照组 Flag-CAR-T 无效。 肿瘤持续生长，所有小鼠在31天内死亡。 /
HM2 高剂量组 1×107 cells 完全缓解 (CR)。 第17天肿瘤抑制率达100%，实现无瘤生存。 安全。 无明显体重减轻，主要器官切片未见病理损伤。
HM2 低剂量组 3×106 cells 强效维持。 即使剂量降低，仍保持与阳性对照 scFv 相当的杀伤力。 安全。 显示出较宽的治疗窗口。

关键特性：Clinical Potential

Humanization (人源化设计)

传统骆驼源 VHH 可能引起宿主免疫反应（HAMA）。本疗法通过 CDR移植 技术，将 VHH 移植到人类 VH 框架上（同源性 >75.5%），在不牺牲亲和力的情况下，显著降低了免疫原性，利于 CAR-T 细胞在体内的长期存续。

Versatility (平台通用性)

VHH 的基因序列短，便于病毒载体包装。研究指出，该 HM2 序列同样适用于构建 CAR-NK 细胞，并在体外实验中观察到了针对 CLDN18.2 阳性细胞的特异性杀伤，为异体通用型细胞治疗（Off-the-shelf）提供了可能性。 

       关键参考文献 (References)

[cite_start][1] Xing Y, Shi G, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. [cite: 26]
[核心文献]：本词条的主要数据来源。详细报道了 HM2 VHH 的筛选、人源化过程及其在 NPSG 小鼠模型中的抗肿瘤活性。 

           医学知识图谱 · 导航
上级概念 免疫疗法 (Immunotherapy) • 过继性细胞治疗 (ACT) • 实体瘤治疗
核心组件 VHH (纳米抗体) • Claudin 18.2 (靶点) • CAR (嵌合抗原受体)
相关疗法 Zolbetuximab (单抗) • CT041 (scFv-CAR-T) • CAR-NK
临床应用 胰腺导管腺癌 (PDAC) • 胃及胃食管结合部癌 (GC/GEJ)
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=抗CLDN18.2_VHH-CAR-T细胞疗法&oldid=312641”