BRCA1

BRCA1（Breast Cancer 1），即乳腺癌易感基因 1，是人类基因组中最著名的抑癌基因之一。它编码一种具有 E3 泛素连接酶活性的核蛋白，核心功能是通过同源重组 (HR) 通路修复 DNA 双链断裂，维持基因组的稳定性。BRCA1 的种系（遗传性）突变是遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) 的主要原因，携带者一生中患乳腺癌（风险高达 72%）和卵巢癌（风险高达 44%）的几率显著增加。在治疗领域，BRCA1 的功能缺失（包括体细胞突变或启动子甲基化）使得肿瘤细胞对PARP抑制剂（利用合成致死原理）和铂类化疗表现出高度敏感性。

BRCA1

Tumor Suppressor / DNA Repair (点击展开)

                   BRCA1-BARD1 异二聚体结构

HR 通路核心 / 泛素连接酶

基因符号	BRCA1
全称	BRCA1 DNA Repair Associated
染色体位置	17q21.31
Entrez Gene	672
UniProt ID	P38398
OMIM 编号	113705
功能类别	抑癌基因, DNA 修复
氨基酸数	1863 aa
关键结构域	RING Finger (N端) BRCT Domain (C端)
关键伴侣	BARD1, PALB2, BRCA2
相关药物	奥拉帕利, 尼拉帕利, 卡铂

分子机制：基因组的缝合师

BRCA1 蛋白是细胞应对 DNA 损伤反应（DDR）的核心枢纽，其功能高度依赖于与其他蛋白的复合物形成。

• BRCA1-BARD1 复合物：
  BRCA1 的 N 端 RING 结构域必须与 BARD1 结合形成异二聚体。这不仅维持了 BRCA1 的稳定性（防止其被降解），还赋予其 E3 泛素连接酶活性，这是招募下游修复因子所必需的。
• 同源重组修复 (HR)：
  当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，BRCA1 被招募到损伤位点。它通过与 PALB2 和 BRCA2 相互作用，促进 RAD51 蛋白在单链 DNA 上的装载，启动同源重组。这是一种“高保真”的修复方式，利用姐妹染色单体作为模板，确保遗传信息不丢失。
• 细胞周期检查点：
  BRCA1 还能被 ATM/ATR 激酶磷酸化，进而激活 S 期和 G2/M 期检查点，使细胞周期停滞，为 DNA 修复争取时间。如果修复失败，BRCA1 也会参与诱导细胞凋亡。

   BRCA1 介导的同源重组修复机制

临床景观：HBOC 与 BRCAness

不仅仅是遗传

BRCA1 的缺陷既可以是遗传的（生殖系），也可以是肿瘤后天获得的（体细胞），后者被称为“BRCAness”现象。

分类	特征	临床风险与管理
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)	生殖系突变 (Germline) 常染色体显性	• 乳腺癌： 终身风险 50-72%。多为三阴性乳腺癌 (TNBC)。 • 卵巢癌： 风险 39-44%。 • 管理：预防性切除（乳房/输卵管-卵巢）、频繁MRI筛查。
体细胞突变 / BRCAness	肿瘤特异性突变 启动子甲基化	常见于散发性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和 TNBC。这类患者虽无家族史，但肿瘤表现出与遗传性 BRCA 缺陷相似的表型，对 PARP 抑制剂同样敏感。
其他相关癌症	生殖系突变	胰腺癌、前列腺癌（侵袭性较高）、男性乳腺癌。

治疗策略：合成致死 (Synthetic Lethality)

针对 BRCA1 缺陷肿瘤的治疗是精准医学最成功的案例之一，其核心原理是合成致死。

• PARP 抑制剂 (PARPi)：
  原理： 细胞中的单链断裂 (SSB) 依赖 PARP 酶修复。如果 PARP 被抑制，SSB 会转化为双链断裂 (DSB)。正常细胞可以通过 BRCA1 介导的同源重组 (HR) 修复 DSB 从而存活；而 BRCA1 缺陷的肿瘤细胞无法修复 DSB，导致基因组崩溃和细胞死亡。
  代表药物： 奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、塔拉唑帕利 (Talazoparib)、卢卡帕利 (Rucaparib)。
• 铂类化疗 (Platinum Agents)：
  如卡铂和顺铂。它们造成 DNA 链间交联，这种损伤极度依赖同源重组修复。因此，BRCA1 突变患者（尤其是 TNBC）对铂类化疗通常有极高的病理完全缓解率 (pCR)。
• 耐药机制：
  肿瘤细胞可能通过发生回复突变 (Reversion mutation) 来恢复 BRCA1 的读码框和功能，从而对 PARPi 和铂类产生耐药。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. (1990). Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684-1689.
[学术点评]：发现基石。Mary-Claire King 团队通过对早发性乳腺癌家族的连锁分析，首次将乳腺癌易感基因定位到 17 号染色体，开启了 BRCA 研究时代。

[2] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. (1994). A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71.
[学术点评]：基因克隆。Myriad Genetics 团队成功克隆了 BRCA1 基因，证实了其作为主要遗传性乳腺癌/卵巢癌基因的身份。

[3] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-921.
[学术点评]：合成致死。与 Ashworth 团队的同期论文一起，首次提出了利用 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中诱导合成致死的概念，奠定了现代靶向治疗的理论基础。

[4] Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2495-2505.
[学术点评]：SOLO-1 研究。证实了奥拉帕利在 BRCA 突变晚期卵巢癌一线维持治疗中的惊人疗效（降低 70% 进展风险），改变了卵巢癌的治疗指南。

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