“第四代EGFR-TKI研发进展”的版本间的差异

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== 第四代 EGFR-TKI 研发进展跟踪 ==
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由于第三代 [[EGFR-TKI]]（如[[奥希替尼]]）在发生 [[C797S|C797S 顺式突变（Cis）]]后，临床上尚无标准靶向方案，因此研发能够同时抑制 $Exon 19del/L858R$、$T790M$ 和 $C797S$ 的“第四代抑制剂”成为精准肿瘤学的核心攻效点。
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| name              = 第四代 EGFR-TKI
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| en_name            = 4th Generation EGFR-TKI
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| status            = 临床开发中 (Clinical Development)
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== 概述 ==
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。
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== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
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下表列出了目前处于临床前及临床阶段的代表性候选药物及其核心优势。
  
 
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 作用机制 / 靶点特性 !! 临床阶段 !! 核心竞争优势
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理机制特性 !! 临床阶段 !! 核心竞争优势
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 高选择性三突变抑制剂（19del/L858R + T790M + C797S） || 临床 I/II 期 || 能够强效抑制三突变，且对野生型 EGFR 具有极高的选择性，副作用较小。
 
 
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 针对双突变（19del/L858R + C797S）及三突变 || 临床 I/II 期 || 具有极佳的[[血脑屏障]]穿透能力，适用于伴有[[脑转移]]的患者。
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 三突变高效抑制 || 临床 I/II 期 || 高选择性，避开野生型 EGFR，毒性低。
 
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Biotherapeutics]] || 三突变（Triple Mutant）抑制剂 || 临床 I/II 期 || 针对 C797S 顺式突变具有强效活性，是首批进入临床的四代药物之一。
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 双/三突变覆盖 || 临床 I/II 期 || '''入脑能力强'''，针对脑转移患者。
 
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| '''BDTX-1535''' || [[Black Diamond Therapeutics]] || MasterKey 广谱抑制剂 || 临床 I 期 || 除了 C797S，还能覆盖多种罕见的 EGFR 突变及胶质母细胞瘤相关的突变。
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 三突变（Triple Mutant） || 临床 I/II 期 || 对 C797S 顺式突变具有强效活性。
 
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| '''DA-4523''' || [[DAEWOONG Pharmaceutical]] || 非共价结合四代抑制剂 || 临床前/I 期 || 采用创新的非共价结合模式，旨在克服 C797 位点丢失后的结合难题。
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| '''BDTX-1535''' || [[Black Diamond]] || 广谱抑制 (MasterKey) || 临床 I 期 || 覆盖罕见突变及胶质母细胞瘤变体。
 
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| '''SH-1028''' || [[南京圣和药业]] || 国产原研高选择性四代 TKI || 临床 I 期 || 中国自主研发，针对奥希替尼耐药后的 C797S 突变表现出良好的初步安全性。
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研选择性 TKI || 临床 I/II 期 || 中国首批进入临床的四代药。
 
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| '''SY-5007''' || [[首药控股]] || 强效 EGFR C797S 抑制剂 || 临床 I 期 || 优化了药代动力学特性，旨在延长药物在体内的有效浓度时间。
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| '''SY-5007''' || [[首药控股]] || 强效 C797S 抑制 || 临床 I 期 || 优化的药代动力学（PK）特性。
 
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=== 研发难点与挑战 ===
 
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1. '''活性与选择性的平衡'''：在抑制突变型的同时，如何避免对野生型（Wild-type）EGFR 的抑制，以减少皮疹、腹泻等毒副作用。
 
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2. '''血脑屏障（BBB）穿透'''：肺癌患者晚期常伴有脑转移，四代药必须具备优秀的入脑能力。
 
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3. '''耐药机制演化'''：研究发现，四代药使用后可能出现 L718Q 等新的突变位点，需提前布局联合用药。
 
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=== 参考文献 ===
 
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== 第四代 EGFR-TKI 全球临床试验与招募信息 ==
 
  
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对于出现 [[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）的患者，参加临床试验（Clinical Trials）是目前获取前沿治疗方案的主要途径。以下为全球范围内针对该靶点的主要在研药物及其临床招募详情：
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== 2. 临床试验与招募 (Clinical Trials) ==
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以下为患者和医生可查阅的实时临床研究登记信息。
  
 
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! 药物代号 !! NCT 编号 !! 试验阶段 !! 核心入组中心（部分） !! 招募状态 (Status)
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! NCT 编号 !! 对应药物 !! 试验名称 !! 核心中心 (PI) !! 招募状态
 
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| '''BLU-945''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780 NCT04862780] || 临床 I/II 期 (SYMPHONY) || [[MD Anderson Cancer Center]] (美国)<br>[[Memorial Sloan Kettering]] (美国)<br>[[上海市胸科医院]] (中国) || 正在招募 (Recruiting)
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780 NCT04862780] || '''BLU-945''' || SYMPHONY || [[MD Anderson]] (J. Heymach) || 正在招募
 
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| '''BLU-701''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05153408 NCT05153408] || 临床 I/II 期 (HARMONY) || [[Dana-Farber Cancer Institute]] (美国)<br>[[首尔大学医院]] (韩国)<br>[[广东省人民医院]] (中国) || 正在招募 (Recruiting)
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05153408 NCT05153408] || '''BLU-701''' || HARMONY || [[广东省人民医院]] (吴一龙) || 正在招募
 
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| '''BBT-176''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04820023 NCT04820023] || 临床 I/II 期 || [[三星首尔医院]] (韩国)<br>[[延世大学癌症中心]] (韩国) || 正在招募 (Recruiting)
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04277494 NCT04277494] || '''SH-1028''' || 第一阶段研究 || [[上海市胸科医院]] (陆舜) || 正在招募
 
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| '''BDTX-1535''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05252416 NCT05252416] || 临床 I 期 || [[迈阿密大学癌症中心]] (美国)<br>[[田纳西州肿瘤中心]] (美国) || 正在招募 (Recruiting)
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05118711 NCT05118711] || '''SY-5007''' || 第一阶段研究 || [[中大肿瘤中心]] (张力) || 正在招募
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| '''SH-1028''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04277494 NCT04277494] || 临床 I/II 期 || [[上海交通大学医学院附属胸科医院]] (中国)<br>[[北京协和医院]] (中国) || 正在招募 (Recruiting)
 
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| '''SY-5007''' || [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05118711 NCT05118711] || 临床 I 期 || [[中山大学附属肿瘤中心]] (中国)<br>[[中国医学科学院肿瘤医院]] (中国) || 正在招募 (Recruiting)
 
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| '''TBD-001''' || N/A (临床前) || 临床前研究 || [[SinoCellGene]] 合作实验室 (研发中) || 准备中 (Planned)
 
 
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=== 招募助手使用说明 (Clinical Recruitment Guide) ===
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== 3. 研发中的核心挑战 ==
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* '''NCT 编号用途'''：NCT（National Clinical Trial）是由美国国立医学图书馆（NLM）分配的唯一编号。患者或医生可根据此编号在 [https://clinicaltrials.gov/ ClinicalTrials.gov] 查询详细的入排标准（Inclusion/Exclusion Criteria）。
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虽然四代药前景广阔，但仍面临三大技术瓶颈：
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* '''筛选条件建议'''：
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* '''选择性压力'''：如何在抑制 $C797S$ 的同时，不误伤野生型（WT）EGFR。
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# 确诊为 [[非小细胞肺癌]]（NSCLC）。
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* '''血脑屏障 (BBB)'''：约 30% 的耐药患者伴有脑转移，入脑效率决定了药物的生命周期。
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# 基因检测确认存在 '''EGFR C797S''' 突变（通常需提供 [[NGS]] 报告）。
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* '''后续耐药演化'''：如出现 $L718Q$ 或 $MET$ 扩增等新型旁路耐药。
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# 此前接受过第三代 EGFR-TKI（如[[奥希替尼]]）治疗且出现进展。
 
  
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=== 相关中心简介 ===
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== 4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
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* [[MD Anderson Cancer Center]]：全球顶尖癌症中心，BLU-945 全球多中心研究的主要牵头单位。
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当系统识别到患者为 '''Osimertinib 耐药''' 且 '''C797S(+)''' 时：
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* [[上海市胸科医院]]：国内肺癌临床研究的核心基地，主持多项国产及进口四代 TKI 的早期临床研究。
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# '''第一建议'''：进行 NGS 检测确认是顺式（Cis）还是反式（Trans）。
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# '''第二建议'''：若为 Cis，自动匹配上述表格中最近的招募中心。
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# '''第三建议'''：提示关注该中心学科带头人（PI）的最新学术观点。
  
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[[Category:临床试验招募]]
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== 参考文献 ==
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[[Category:肺癌临床研究]]
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<references />
  
 
[[Category:第四代EGFR-TKI]]
 
[[Category:第四代EGFR-TKI]]
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[[Category:研发中药物]]
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[[Category:临床试验招募]]
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[[Category:精准医疗前沿]]
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[[Category:肺癌精准医疗]]

2025年12月24日 (三) 00:38的版本

CAS号
第四代 EGFR-TKI
4th Generation EGFR-TKI
分类 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因
临床意义
标准化编码
MeSH [1]
UMLS CUI
ICD-11
{{{cas_number}}}
研发/招募状态
当前状态 临床开发中 (Clinical Development)

概述

第四代 EGFR-TKI 是针对第三代抑制剂（如奥希替尼）耐药后产生的关键机制——C797S 顺式突变（Cis-mutation）而设计的下一代靶向药物。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。

1. 全球主要研发管线 (Pipeline)

下表列出了目前处于临床前及临床阶段的代表性候选药物及其核心优势。

药物代号 开发企业 药理机制特性 临床阶段 核心竞争优势
BLU-945 Blueprint Medicines 三突变高效抑制 临床 I/II 期 高选择性，避开野生型 EGFR，毒性低。
BLU-701 Blueprint Medicines 双/三突变覆盖 临床 I/II 期 入脑能力强，针对脑转移患者。
BBT-176 Bridge Bio 三突变（Triple Mutant） 临床 I/II 期 对 C797S 顺式突变具有强效活性。
BDTX-1535 Black Diamond 广谱抑制 (MasterKey) 临床 I 期 覆盖罕见突变及胶质母细胞瘤变体。
SH-1028 圣和药业 国产原研选择性 TKI 临床 I/II 期 中国首批进入临床的四代药。
SY-5007 首药控股 强效 C797S 抑制 临床 I 期 优化的药代动力学（PK）特性。


2. 临床试验与招募 (Clinical Trials)

以下为患者和医生可查阅的实时临床研究登记信息。

NCT 编号 对应药物 试验名称 核心中心 (PI) 招募状态
NCT04862780 BLU-945 SYMPHONY MD Anderson (J. Heymach) 正在招募
NCT05153408 BLU-701 HARMONY 广东省人民医院 (吴一龙) 正在招募
NCT04277494 SH-1028 第一阶段研究 上海市胸科医院 (陆舜) 正在招募
NCT05118711 SY-5007 第一阶段研究 中大肿瘤中心 (张力) 正在招募

3. 研发中的核心挑战

虽然四代药前景广阔，但仍面临三大技术瓶颈：

  • 选择性压力：如何在抑制 $C797S$ 的同时，不误伤野生型（WT）EGFR。
  • 血脑屏障 (BBB)：约 30% 的耐药患者伴有脑转移，入脑效率决定了药物的生命周期。
  • 后续耐药演化：如出现 $L718Q$ 或 $MET$ 扩增等新型旁路耐药。

4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑

当系统识别到患者为 Osimertinib 耐药 且 C797S(+) 时：

  1. 第一建议：进行 NGS 检测确认是顺式（Cis）还是反式（Trans）。
  2. 第二建议：若为 Cis，自动匹配上述表格中最近的招募中心。
  3. 第三建议：提示关注该中心学科带头人（PI）的最新学术观点。

参考文献

取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=第四代EGFR-TKI研发进展&oldid=310486”