TAM受体家族

TAM受体家族 是由 TYRO3、AXL 和 MERTK 三种进化上高度保守的受体酪氨酸激酶 (RTKs) 组成的超家族。该家族在调节先天免疫应答、维持血管稳态以及介导 胞葬作用（清除凋亡细胞）中发挥核心作用。TAM 受体通过结合 Gas6 或 Protein S 激活，充当免疫系统的“天然制动器”，防止促炎因子的过度爆发。然而，在肿瘤微环境中，TAM 家族的过度激活会诱导 免疫抑制微环境，促进肿瘤细胞的 EMT、存活及对常规化疗和免疫检查点抑制剂的耐药，使其成为当前肿瘤精准医疗的热门靶点。

TAM 家族 · 概览档案

Receptor Family Profile (点击展开)

                   TAM 受体结构图

Tyro3 · Axl · MerTK

家族成员	TYRO3, AXL, MERTK
胞外结构域	2个 Ig-like + 2个 FNIII
关键配体	Gas6, Protein S (Pros1)
主要功能	胞葬作用, 负向免疫调控
下游通路	SOCS1/3, PI3K/AKT, MAPK

核心机制：免疫自稳的“三位一体”

TAM 家族虽然结构相似，但在配体特异性和组织分布上存在显著差异，共同构成了精密的调控网络。

• 配体亲和力差异：
  Gas6 可以激活所有三种 TAM 受体，但对 AXL 的亲和力最高。
  Protein S 主要激活 TYRO3 和 MERTK，对 AXL 无明显激活作用。
• 桥接模型 (The Bridging Model)：
  
  配体通过其 Gla 结构域识别 凋亡细胞 表面的 PtdSer，同时通过 LG 结构域结合 TAM 受体，实现对“死亡信号”的物理感应和生化转导。
• 先天免疫抑制：
  激活后的 TAM 受体通过 JAK-STAT 通路诱导 SOCS1 和 SOCS3 表达，阻断 TLR 和 I型干扰素 受体 (IFNAR) 的信号传导。这种机制保护组织免受慢性炎症损伤，但也被肿瘤借用来实现免疫逃逸。

成员比较：分工与协同

受体成员	核心生物学角色	临床关联表型
AXL	应激反应、EMT 驱动、病毒辅助受体	靶向药物获得性耐药、肿瘤高浸润性。
MERTK	胞葬作用 主引擎、视网膜稳态、血小板活化	视网膜色素变性、M2型巨噬细胞极化。
TYRO3	神经系统发育、髓鞘形成、免疫自稳	黑色素瘤增殖、突触可塑性异常。

治疗全景：靶向 TAM 的精准干预

针对 TAM 家族的开发已从基础研究全面跨入临床阶段，主要侧重于逆转肿瘤的免疫抑制。

• 泛 TAM 抑制剂：
  Sitravatinib： 正在进行联合 PD-1抗体 的 III 期临床，用于治疗耐药性 NSCLC。
  RXDX-106： 高效的泛 TAM 抑制剂，可显著增强抗肿瘤免疫浸润。
• 选择性阻断：
  针对特定成员（如 AXL）的 ADC 药物或单克隆抗体，旨在减少脱靶毒性（如 MERTK 抑制可能带来的视网膜风险）。
• 诱饵受体 (Decoy)：
  AVB-500： 捕获 Gas6 以阻断 AXL 信号。

关键关联概念

• 胞葬作用： TAM 家族最核心的生理生理功能。
• 免疫抑制微环境： TAM 家族在肿瘤中的主要贡献后果。
• SOCS1： TAM 信号下游的主要免疫反馈调节分子。
• 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)： 触发 TAM 激活的通用配体开关。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lemke G. (2013). Biology of the TAM receptors. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：家族基石。Lemke 教授系统性总结了 TAM 受体的结构与功能，奠定了该领域的现代研究框架。

[2] Rothlin CV, et al. (2015). TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell.
[学术点评]：机制里程碑。阐明了 TAM 受体如何通过诱导 SOCS 分子来平衡 TLR 信号，是免疫调节研究的必读文献。

[3] Graham DK, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine-sensing RTKs gone awry in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：临床转化。详细论证了 TAM 受体作为“先天免疫检查点”在癌症治疗中的潜力。

TAM 受体家族 · 知识图谱关联

           TYRO3 • AXL • MERTK • Gas6 • Protein S • 胞葬作用 • 免疫抑制微环境 • SOCS1 • 获得性耐药 • 磷脂酰丝氨酸