PDGFRA

PDGFRA（Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha），即血小板衍生生长因子受体α，又称 CD140a，是 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族的重要成员（与 KIT、FLT3 同属一族）。它与其配体（PDGF-AA, -BB, -CC）结合后，调控胚胎发育、细胞增殖、存活及趋化性，特别是在间充质干细胞和神经胶质细胞的发育中起关键作用。在病理状态下，PDGFRA 的异常激活是多种恶性肿瘤的驱动因素。最著名的是在胃肠道间质瘤 (GIST) 中，约 5-10% 的病例携带 PDGFRA 突变，其中 Exon 18 的 D842V 突变对一代药物伊马替尼天然耐药。此外，FIP1L1-PDGFRA 融合基因是导致慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL) 的元凶，对伊马替尼极度敏感。

PDGFRA / CD140a

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   [Image:PDGFRA_dimerization_structure.png|100px|PDGFRA 二聚体结构与配体结合]

间充质细胞调控 / GIST驱动

基因符号	PDGFRA
全称	Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha
染色体位置	4q12 (与 KIT 紧邻)
Entrez Gene	5156
UniProt ID	P16234
OMIM 编号	173490
受体类型	RTK (III型)
氨基酸数	1089 aa
分子量	~123 kDa (骨架) ~180 kDa (成熟糖基化)
主要配体	PDGF-AA, PDGF-CC, PDGF-BB
关键变异	D842V (Exon 18), FIP1L1融合
靶向药物	阿伐替尼 (D842V), 伊马替尼

分子机制：同族不同命

PDGFRA 的结构和信号通路与同家族的 KIT 高度相似，但在突变模式和药物敏感性上有显著差异。

• 正常激活：
  PDGFRA 包含 5 个胞外 Ig 样结构域（结合配体）、一个跨膜区、一个近膜区 (JM) 和一个分裂的酪氨酸激酶域 (TK1/TK2)。配体结合诱导受体形成二聚体（αα 或 αβ），导致胞内酪氨酸残基自磷酸化，招募 PI3K、PLCγ 和 Src 家族激酶，激活 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。
• D842V 突变 (Exon 18)：
  这是 GIST 中最常见的 PDGFRA 突变（占 PDGFRA 突变的 ~60%）。D842 位于激酶的活化环 (Activation Loop)。突变导致活化环构象改变，使其倾向于活性状态。关键是，这种构象改变导致受体对 I 型抑制剂（如伊马替尼、舒尼替尼）产生强烈的空间位阻，导致原发性耐药。
• FIP1L1-PDGFRA 融合：
  在嗜酸性粒细胞白血病中，4q12 区域约 800kb 的缺失导致 FIP1L1 与 PDGFRA 融合。融合蛋白丢失了 Exon 12 之前的自抑制区域（如 JM 域），导致激酶结构域持续性、高强度的组成性激活。

   [Image:PDGFRA_signaling_pathway_D842V_mutation.png|100px|PDGFRA 下游信号与 D842V 突变机制]

临床景观：GIST 与 嗜酸性粒细胞增多

必须区分突变类型

PDGFRA 突变在不同疾病中对药物的反应截然不同。基因检测是制定治疗方案的绝对前提。

疾病	分子改变	临床特征与药物
胃肠道间质瘤 (GIST)	Exon 18 D842V (最常见) Exon 12/14 (少见)	• D842V： 对伊马替尼、舒尼替尼耐药。必须使用 阿伐替尼 (Avapritinib)。通常生物学行为较惰性，多发于胃部。 • 非D842V： 对伊马替尼敏感，预后较好。
慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL)	FIP1L1-PDGFRA 融合	表现为外周血嗜酸性粒细胞显著增高 (>1.5×10⁹/L)，常伴有心内膜纤维化。对 伊马替尼 极其敏感（低剂量即可诱导分子学缓解）。
胶质母细胞瘤 (GBM)	基因扩增 (Amplification)	在 proneural 亚型中常见，常伴有 IDH1 突变。目前针对此靶点的 TKI 治疗在 GBM 中尚未取得明显突破。

治疗策略：精准打击 D842V

针对 PDGFRA 的治疗历史，就是一部从泛抑制到精准突破的历史。

• 伊马替尼 (Imatinib)：
  地位： CEL 的标准疗法；PDGFRA 非 D842V 突变 GIST 的一线疗法。
  局限： 无法结合 D842V 突变体的活性构象，对其完全无效。
• 阿伐替尼 (Avapritinib / Ayvakit)：
  突破： I 型抑制剂，专门设计用于结合活性构象的激酶。
  地位： 2020 年获 FDA 批准，是首个且唯一获批用于携带 PDGFRA Exon 18 突变（包括 D842V）的不可切除或转移性 GIST 的药物。NAVIGATOR 研究显示其 ORR 高达 84% 以上。
• 其他多靶点药物：
  瑞戈非尼 (Regorafenib)、瑞派替尼 (Ripretinib) 对部分 PDGFRA 突变具有活性，常作为 GIST 的后线治疗选择。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. (2003). PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003;299(5607):708-710.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 GIST 中存在 PDGFRA 突变，且与 KIT 突变互斥，并将 GIST 的分子分型版图补充完整，是该领域的奠基性文献。

[2] Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. (2003). A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. New England Journal of Medicine. 2003;348(13):1201-1214.
[学术点评]：机制突破。鉴定了 FIP1L1-PDGFRA 融合基因是高嗜酸性粒细胞综合征（HES/CEL）的致病原因，并证明了伊马替尼对其具有惊人的疗效，体现了转化医学的威力。

[3] Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. (2020). Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumor (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(7):935-946.
[学术点评]：NAVIGATOR 研究。报道了阿伐替尼在难治性 PDGFRA D842V 突变 GIST 中的卓越疗效，终结了该亚型“无药可治”的历史。

[4] Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. (2005). PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(23):5357-5364.
[学术点评]：药敏图谱。系统性地测试了不同 PDGFRA 突变位点对伊马替尼的敏感性，明确指出 D842V 的耐药性和 Exon 12/14 突变的敏感性，指导了临床精准用药。

           PDGFRA · 知识图谱

家族成员	KIT (CD117) • FLT3 • PDGFRB • CSF1R
关键突变	D842V (GIST耐药) • FIP1L1-PDGFRA (CEL敏感)
特效药物	阿伐替尼 (D842V首选) • 伊马替尼 (非D842V/融合)
临床关联	胃肠道间质瘤 • 嗜酸性粒细胞增多症 • 胶质母细胞瘤