BRCA1

BRCA1（Breast Cancer 1），即乳腺癌易感基因 1，是人类基因组中最著名的抑癌基因之一。它编码一种具有 E3 泛素连接酶活性的核蛋白，核心功能是通过同源重组 (HR) 通路修复 DNA 双链断裂，维持基因组的稳定性。BRCA1 的种系（遗传性）突变是遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) 的主要原因，携带者一生中患乳腺癌（风险高达 72%）和卵巢癌（风险高达 44%）的几率显著增加。在治疗领域，BRCA1 的功能缺失（包括体细胞突变或启动子甲基化）使得肿瘤细胞对PARP抑制剂（利用合成致死原理）和铂类化疗表现出高度敏感性。

BRCA1

Tumor Suppressor / DNA Repair (点击展开)

                   BRCA1-BARD1 异二聚体结构

HR 通路核心 / 泛素连接酶

基因符号	BRCA1
全称	BRCA1 DNA Repair Associated
染色体位置	17q21.31
Entrez Gene	672
UniProt ID	P38398
OMIM 编号	113705
功能类别	抑癌基因, DNA 修复
氨基酸数	1863 aa
分子量	~220 kDa (207.7 kDa 理论值)
关键结构域	RING Finger (N端) BRCT Domain (C端)
关键伴侣	BARD1, PALB2, BRCA2
相关药物	奥拉帕利, 尼拉帕利, 卡铂

分子机制：基因组的缝合师

BRCA1 蛋白是细胞应对 DNA 损伤反应（DDR）的核心枢纽，其功能高度依赖于与其他蛋白的复合物形成。

• BRCA1-BARD1 复合物：
  BRCA1 的 N 端 RING 结构域必须与 BARD1 结合形成异二聚体。这不仅维持了 BRCA1 的稳定性（防止其被降解），还赋予其 E3 泛素连接酶活性，这是招募下游修复因子所必需的。
• 同源重组修复 (HR)：
  当 DNA 发生双链断裂（DSB）时，BRCA1 被招募到损伤位点。它通过与 PALB2 和 BRCA2 相互作用，促进 RAD51 蛋白在单链 DNA 上的装载，启动同源重组。这是一种“高保真”的修复方式，利用姐妹染色单体作为模板，确保遗传信息不丢失。
• 细胞周期检查点：
  BRCA1 还能被 ATM/ATR 激酶磷酸化，进而激活 S 期和 G2/M 期检查点，使细胞周期停滞，为 DNA 修复争取时间。如果修复失败，BRCA1 也会参与诱导细胞凋亡。

   BRCA1 介导的同源重组修复机制

临床景观：HBOC 与 BRCAness

不仅仅是遗传

BRCA1 的缺陷既可以是遗传的（生殖系），也可以是肿瘤后天获得的（体细胞），后者被称为“BRCAness”现象。

分类	特征	临床风险与管理
遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC)	生殖系突变 (Germline) 常染色体显性	• 乳腺癌： 终身风险 50-72%。多为三阴性乳腺癌 (TNBC)。 • 卵巢癌： 风险 39-44%。 • 管理：预防性切除（乳房/输卵管-卵巢）、频繁MRI筛查。
体细胞突变 / BRCAness	肿瘤特异性突变 启动子甲基化	常见于散发性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和 TNBC。这类患者虽无家族史，但肿瘤表现出与遗传性 BRCA 缺陷相似的表型，对 PARP 抑制剂同样敏感。
其他相关癌症	生殖系突变	胰腺癌、前列腺癌（侵袭性较高）、男性乳腺癌。

治疗策略：合成致死 (Synthetic Lethality)

针对 BRCA1 缺陷肿瘤的治疗是精准医学最成功的案例之一，其核心原理是合成致死。

• PARP 抑制剂 (PARPi)：
  原理： 细胞中的单链断裂 (SSB) 依赖 PARP 酶修复。如果 PARP 被抑制，SSB 会转化为双链断裂 (DSB)。正常细胞可以通过 BRCA1 介导的同源重组 (HR) 修复 DSB 从而存活；而 BRCA1 缺陷的肿瘤细胞无法修复 DSB，导致基因组崩溃和细胞死亡。
  代表药物： 奥拉帕利 (Olaparib)、尼拉帕利 (Niraparib)、塔拉唑帕利 (Talazoparib)、卢卡帕利 (Rucaparib)。
• 铂类化疗 (Platinum Agents)：
  如卡铂和顺铂。它们造成 DNA 链间交联，这种损伤极度依赖同源重组修复。因此，BRCA1 突变患者（尤其是 TNBC）对铂类化疗通常有极高的病理完全缓解率 (pCR)。
• 耐药机制：
  肿瘤细胞可能通过发生回复突变 (Reversion mutation) 来恢复 BRCA1 的读码框和功能，从而对 PARPi 和铂类产生耐药。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. (1990). Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science. 1990;250(4988):1684-1689.
[学术点评]：发现基石。Mary-Claire King 团队通过对早发性乳腺癌家族的连锁分析，首次将乳腺癌易感基因定位到 17 号染色体，开启了 BRCA 研究时代。

[2] Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. (1994). A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71.
[学术点评]：基因克隆。Myriad Genetics 团队成功克隆了 BRCA1 基因，证实了其作为主要遗传性乳腺癌/卵巢癌基因的身份。

[3] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-921.
[学术点评]：合成致死。与 Ashworth 团队的同期论文一起，首次提出了利用 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中诱导合成致死的概念，奠定了现代靶向治疗的理论基础。

[4] Robson M, Im SA, Senkus E, et al. (2017). Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(6):523-533.
[学术点评]：OlympiAD 研究。这是首个证明 PARP 抑制剂（奥拉帕利）在 HER2 阴性、生殖系 BRCA 突变转移性乳腺癌中疗效优于标准单药化疗的 III 期临床试验，促成了药物获批。

[5] Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2495-2505.
[学术点评]：SOLO-1 研究。证实了奥拉帕利在 BRCA 突变晚期卵巢癌一线维持治疗中的惊人疗效（降低 70% 进展风险），彻底改变了卵巢癌的治疗指南。

[6] Golan T, Hammel P, Reni M, et al. (2019). Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;381(4):317-327.
[学术点评]：POLO 研究。将 BRCA1/2 靶向治疗扩展到了胰腺癌领域，证明了在接受铂类化疗未进展的胚系 BRCA 突变胰腺癌患者中，奥拉帕利维持治疗可延长 PFS。

[7] Roy R, Chun J, Powell SN. (2011). BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nature Reviews Cancer. 2011;12(1):68-78.
[学术点评]：权威综述。系统比较了 BRCA1 和 BRCA2 在同源重组修复、细胞周期检查点及转录调控中的不同角色，是理解两者功能差异及协同作用的经典文献。

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