“第四代EGFR-TKI研发进展”的版本间的差异

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== 概述 ==
 
== 概述 ==
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。该类药物主要通过非共价结合或变构调节机制，试图恢复对突变型激酶结构域的抑制力<ref name="Thress2015">{{cite journal |author=Thress KS, et al. |title=Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer |journal=Nature Medicine |year=2015 |volume=21 |pages=560-562 |doi=10.1038/nm.3854}}</ref>。
  
 
== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
 
== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
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下表列出了目前处于临床前及临床阶段的代表性候选药物及其核心优势。
 
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理机制特性 !! 临床阶段 !! 核心竞争优势
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理特性 !! 临床阶段 !! 核心证据源/参考文献
 
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 三突变高效抑制 || 临床 I/II 期 || 高选择性，避开野生型 EGFR，毒性低。
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 高选择性三突变抑制 || 临床 I/II 期 || ASCO 2022: SYMPHONY Study<ref name="ASCO2022">{{cite conference |author=Elamin Y, et al. |title=BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC (SYMPHONY study) |book-title=2022 ASCO Annual Meeting |year=2022 |id=Abstract 9011}}</ref>
 
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 双/三突变覆盖 || 临床 I/II 期 || '''入脑能力强'''，针对脑转移患者。
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 跨膜及入脑能力优化 || 临床 I/II 期 || AACR 2022: Poster #3615<ref name="AACR2022">{{cite conference |author=Spira A, et al. |title=A phase 1/2 study of the highly selective EGFR inhibitor, BLU-701, in EGFR-mutant NSCLC |book-title=2022 AACR Annual Meeting |year=2022}}</ref>
 
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 三突变（Triple Mutant） || 临床 I/II 期 || 对 C797S 顺式突变具有强效活性。
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 针对 C797S 顺式突变 || 临床 I/II 期 || WCLC 2021: MA13.03<ref name="WCLC2021">{{cite conference |author=Lim SM, et al. |title=BBT-176, a 4th Generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy |book-title=2021 World Conference on Lung Cancer |year=2021}}</ref>
 
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| '''BDTX-1535''' || [[Black Diamond]] || 广谱抑制 (MasterKey) || 临床 I 期 || 覆盖罕见突变及胶质母细胞瘤变体。
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研选择性 TKI || 临床 I/II 期 || CSCO 2023 指南更新解读<ref name="CSCO2023">{{cite report |title=2023年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南更新解读 |publisher=CSCO |year=2023}}</ref>
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研选择性 TKI || 临床 I/II 期 || 中国首批进入临床的四代药。
 
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| '''SY-5007''' || [[首药控股]] || 强效 C797S 抑制 || 临床 I 期 || 优化的药代动力学（PK）特性。
 
 
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== 2. 研发难点与耐药机制演进 ==
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随着临床研究的深入，除了核心的 $C797S$ 突变，旁路激活（如 $MET$ 扩增）和新型二类耐药突变（如 $L718Q$）正成为新的挑战<ref name="Leonetti2019">{{cite journal |author=Leonetti A, et al. |title=Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer |journal=British Journal of Cancer |year=2019 |volume=121 |issue=9 |pages=725-737 |doi=10.1038/s41416-019-0573-8}}</ref>。
  
  
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== 2. 临床试验与招募 (Clinical Trials) ==
 
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以下为患者和医生可查阅的实时临床研究登记信息。
 
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! NCT 编号 !! 对应药物 !! 试验名称 !! 核心中心 (PI) !! 招募状态
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780 NCT04862780] || '''BLU-945''' || SYMPHONY || [[MD Anderson]] (J. Heymach) || 正在招募
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05153408 NCT05153408] || '''BLU-701''' || HARMONY || [[广东省人民医院]] (吴一龙) || 正在招募
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04277494 NCT04277494] || '''SH-1028''' || 第一阶段研究 || [[上海市胸科医院]] (陆舜) || 正在招募
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05118711 NCT05118711] || '''SY-5007''' || 第一阶段研究 || [[中大肿瘤中心]] (张力) || 正在招募
 
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== 3. 研发中的核心挑战 ==
 
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虽然四代药前景广阔，但仍面临三大技术瓶颈：
 
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* '''选择性压力'''：如何在抑制 $C797S$ 的同时，不误伤野生型（WT）EGFR。
 
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* '''血脑屏障 (BBB)'''：约 30% 的耐药患者伴有脑转移，入脑效率决定了药物的生命周期。
 
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* '''后续耐药演化'''：如出现 $L718Q$ 或 $MET$ 扩增等新型旁路耐药。
 
  
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== 4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
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== 3. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
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当系统识别到患者为 '''Osimertinib 耐药''' 且 '''C797S(+)''' 时：
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当系统检测到患者发生奥希替尼耐药且存在 $C797S$ 顺式突变时，AI 决策引擎应基于《NCCN 2025版非小细胞肺癌指南》及前沿临床共识，优先考虑临床试验入组<ref name="NCCN2025">{{cite web |title=NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2025) |url=https://www.nccn.org/ |date=2025-01}}</ref>。
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# '''第一建议'''：进行 NGS 检测确认是顺式（Cis）还是反式（Trans）。
 
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# '''第二建议'''：若为 Cis，自动匹配上述表格中最近的招募中心。
 
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# '''第三建议'''：提示关注该中心学科带头人（PI）的最新学术观点。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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[[Category:第四代EGFR-TKI]]
 
[[Category:第四代EGFR-TKI]]
 
[[Category:临床试验招募]]
 
[[Category:临床试验招募]]
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[[Category:肺癌精准医疗]]
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[[Category:精准医疗前沿]]

2025年12月24日 (三) 00:41的最新版本

CAS号
第四代 EGFR-TKI
4th Generation EGFR-TKI
分类 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因
临床意义
标准化编码
MeSH [1]
UMLS CUI
ICD-11
{{{cas_number}}}
研发/招募状态
当前状态 临床研究阶段 (Phase I/II)

概述[编辑 | 编辑源代码]

第四代 EGFR-TKI 是针对第三代抑制剂（如奥希替尼）耐药后产生的关键机制——C797S 顺式突变（Cis-mutation）而设计的下一代靶向药物。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。该类药物主要通过非共价结合或变构调节机制，试图恢复对突变型激酶结构域的抑制力[1]。

1. 全球主要研发管线 (Pipeline)[编辑 | 编辑源代码]

药物代号 开发企业 药理特性 临床阶段 核心证据源/参考文献
BLU-945 Blueprint Medicines 高选择性三突变抑制 临床 I/II 期 ASCO 2022: SYMPHONY Study[2]
BLU-701 Blueprint Medicines 跨膜及入脑能力优化 临床 I/II 期 AACR 2022: Poster #3615[3]
BBT-176 Bridge Bio 针对 C797S 顺式突变 临床 I/II 期 WCLC 2021: MA13.03[4]
SH-1028 圣和药业 国产原研选择性 TKI 临床 I/II 期 CSCO 2023 指南更新解读[5]

2. 研发难点与耐药机制演进[编辑 | 编辑源代码]

随着临床研究的深入，除了核心的 $C797S$ 突变，旁路激活（如 $MET$ 扩增）和新型二类耐药突变（如 $L718Q$）正成为新的挑战[6]。


3. Smart Doctor 诊疗建议逻辑[编辑 | 编辑源代码]

当系统检测到患者发生奥希替尼耐药且存在 $C797S$ 顺式突变时，AI 决策引擎应基于《NCCN 2025版非小细胞肺癌指南》及前沿临床共识，优先考虑临床试验入组[7]。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Thress KS, et al..&#32;Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer.&#32;Nature Medicine.&#32;2015,&#32;21:&#32;560-562.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
  2. ↑ 模板:Cite conference
  3. ↑ 模板:Cite conference
  4. ↑ 模板:Cite conference
  5. ↑ 模板:Cite report
  6. ↑ Leonetti A, et al..&#32;Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.&#32;British Journal of Cancer.&#32;2019,&#32;121&#32;(9):&#32;725-737.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
  7. ↑ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2025).&#32;2025-01.&nbsp;
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=第四代EGFR-TKI研发进展&oldid=310488”