伊马替尼

伊马替尼（Imatinib），研发代号 STI571，商品名格列卫（Gleevec / Glivec），是人类抗癌史上第一款小分子靶向药物，被誉为“魔法子弹”（Magic Bullet）。它的问世曾登上《时代周刊》封面，标志着癌症治疗从“地毯式轰炸”（化疗）迈向了“精确制导”的新时代。作为第一代 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼成功地将慢性粒细胞白血病 (CML) 从一种致死性癌症转变为可长期生存的慢性病，其 10 年生存率从不到 50% 飙升至 90% 以上。此外，它也是胃肠道间质瘤 (GIST) 的基石疗法，通过抑制 c-KIT 激酶显著改善了患者预后。

Imatinib / 伊马替尼

First-in-Class TKI (点击展开)

                   伊马替尼结合 BCR-ABL 激酶口袋

STI571 / 2-苯基氨基嘧啶衍生物

通用名	Imatinib Mesylate
商品名	Gleevec (美), Glivec (欧/中)
研发代号	STI571, CGP57148
分子量	493.6 g/mol (游离碱)
核心靶点	BCR-ABL1, c-KIT, PDGFR
适应症	CML (一线), GIST, Ph+ ALL
FDA批准	2001年 (创纪录的3个月审评)
特征副作用	眼眶水肿, 肌肉痉挛, 恶心
给药方式	口服 (400mg QD)
开发商	Novartis (诺华)

分子机制：锁死非活性构象

伊马替尼是理性药物设计（Rational Drug Design）的典范，它利用 ATP 竞争机制，精准关闭了致癌激酶的开关。

• 靶向 BCR-ABL1 (CML)：
  伊马替尼属于II型激酶抑制剂。它结合在 ABL1 激酶结构域的 ATP 结合口袋中，但只识别激酶的非活性构象（Inactive Conformation，即 DFG-out 状态）。通过这种结合，它将激酶“锁死”在关闭状态，阻止 ATP 进入，从而切断磷酸基团向底物（如 CRKL, STAT5）的转移，阻断下游增殖信号。
• 靶向 c-KIT (GIST)：
  在胃肠道间质瘤中，c-KIT 基因的功能获得性突变导致激酶持续活化。伊马替尼同样能结合 c-KIT 的 ATP 口袋，抑制其自磷酸化。它对 Exon 11 突变的 GIST 效果最佳，而对 Exon 9 突变的效果较弱（常需加量）。
• 靶向 PDGFR：
  抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR），这使其对隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP) 和嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES/CEL, FIP1L1-PDGFRA融合) 亦有特效。

   伊马替尼阻断 CML 细胞信号传导机制

临床景观：IRIS 研究与慢病管理

定义“金标准”

伊马替尼的出现，让 CML 患者的生存期几乎与常人无异。IRIS 研究是肿瘤学历史上最著名的临床试验之一。

适应症	关键试验	临床成就
CML (慢性期)	IRIS 研究 (10年随访)	一线标准。10年总生存率 (OS) 达到 83.3%。绝大多数患者获得完全细胞遗传学缓解 (CCyR)。至今仍是全球使用最广泛的一线药物。
GIST (不可切除)	B2222 研究	一线标准。将晚期 GIST 患者的中位生存期从 <1年 延长至约 5年。对于 KIT Exon 11 突变患者疗效极佳。
GIST (术后辅助)	Z9001, SSG XVIII	对于中高危 GIST 患者，术后服用 3 年伊马替尼可显著延长无复发生存期 (RFS) 和总生存期。
Ph+ ALL	联合化疗	显著提高了成人 Ph+ ALL 的缓解率和生存率，是化疗方案的重要补充。

副作用与耐药

伊马替尼整体安全性良好，适合长期服用，但部分患者会出现耐药。

• 常见副作用：
  • 水肿： 尤其是眼眶周围水肿（早晨明显）和下肢水肿。
  • 肌肉痉挛： 常发生在小腿，可通过补充钙/镁缓解。
  • 胃肠道反应： 恶心、呕吐（建议随餐服用）。
  • 骨髓抑制： 贫血、白细胞减少、血小板减少。
• 耐药机制：
  最常见的是 BCR-ABL1 激酶结构域突变。伊马替尼结合的是非活性构象，任何破坏这种构象稳定性的突变都会导致耐药。
  • T315I： 绝对耐药突变（空间位阻）。
  • P-loop 突变： 如 E255K, Y253F，对伊马替尼耐药，需换用二代药物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[历史开端]：IRIS 研究的 I 期结果。这篇论文宣告了靶向治疗时代的到来。Brian Druker 博士因此获得了拉斯克奖。

[2] Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. (2017). Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2017;376(10):917-927.
[IRIS 10年随访]：提供了 CML 治疗的长期数据。结果显示，接受伊马替尼治疗的患者 10 年总生存率达 83.3%，且在随访后期几乎没有观察到新的严重副作用，证明了长期用药的安全性。

[3] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. (2002). Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. New England Journal of Medicine. 2002;347(7):472-480.
[GIST 突破]：证明了伊马替尼在 c-KIT 驱动的实体瘤（GIST）中同样有效，将靶向治疗的概念从血液肿瘤扩展到了实体瘤领域。

[4] Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, et al. (2002). Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed, targeted anticancer drug. Nature Reviews Drug Discovery. 2002;1(7):493-502.
[药物研发]：详细回顾了伊马替尼从先导化合物筛选到优化的理性设计过程，是药物化学领域的经典案例。

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