微小残留病(MRD)

微小残留病（Minimal Residual Disease），现临床更倾向于称为可测量残留病（Measurable Residual Disease，MRD），是指在癌症治疗达到临床完全缓解（CR）或影像学无法观察到病灶后，患者体内仍残留有微量的、但能通过高灵敏度分子生物学或免疫学方法检测到的癌细胞或致癌分子（如 ctDNA）。MRD 是导致肿瘤复发和耐药的根源，也是目前预测血液肿瘤和实体瘤患者长期生存（无病生存期 DFS / 总生存期 OS）最强有力的独立预后因子。其检测灵敏度通常要求达到 10^-4 至 10^-6 级别。

微小残留病 (MRD)

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               [Image:MRD_tumor_burden_iceberg_model_remission_relapse]

冰山模型：临床缓解 vs 分子残留

检测标准
灵敏度阈值	10-4 ~ 10-6
样本类型	骨髓 (血液瘤) 外周血 (实体瘤/ctDNA)
核心技术	NGS, 流式细胞术, dPCR
临床意义
阴性意义	深层缓解，预后极好
阳性意义	复发高危，需强化治疗
应用领域	白血病, 骨髓瘤, 肺癌, 肠癌

从“微小”到“可测量”：冰山之下

MRD 的概念核心在于突破传统检测的极限。
传统的显微镜形态学检查或 CT/MRI 影像学，只能检测到体内残留癌细胞负荷在 $10^{9}$ ~ $10^{10}$ 级别的肿瘤（即“冰山露出水面的部分”）。
MRD 技术旨在探测水面之下 $10^{6}$ 甚至更低数量级的癌细胞。由于检测技术的标准化和定量化，目前国际指南（如 NCCN）倾向于将其解释为 Measurable Residual Disease，强调其作为临床决策依据的精确性。

核心检测技术：灵敏度的较量

技术	灵敏度	原理与优势
多色流式细胞术 (MFC)	10-4 ~ 10-5	通过识别白血病细胞特有的表面抗原组合（LAIP）。速度快，是血液病（如 ALL、AML）的标准监测手段。
二代测序 (NGS)	10-6	检测特异性的基因突变或 Ig/TCR 克隆重排。灵敏度最高，适用于实体瘤（ctDNA）及要求深层缓解的血液病（如多发性骨髓瘤）。
数字PCR (dPCR)	10-5	针对已知的特定突变（如 EGFR T790M）进行绝对定量。成本较低，但不适合未知突变的筛查。

实体瘤新战场：ctDNA-MRD

液体活检的革命

在肺癌、结直肠癌等实体瘤中，获取骨髓或频繁组织活检不现实。基于外周血的 循环肿瘤DNA (ctDNA) 成为 MRD 检测的核心载体。
Tumor-Informed 策略： 先对切除的肿瘤组织进行全对外显子测序（WES），定制化筛选出该患者特有的突变 Panel，再追踪血液。这种策略大大提高了信噪比和灵敏度，是目前实体瘤 MRD 的金标准。

临床决策的罗盘

• 辅助治疗决策（降阶梯）： 例如在 II 期结直肠癌中，术后 MRD 阴性的患者复发风险极低，可以考虑豁免辅助化疗，避免过度治疗。
• 抢先治疗（升阶梯）： 在急性淋巴细胞白血病中，若化疗后 MRD 持续阳性，则提示必须进行异基因造血干细胞移植或使用双抗/CAR-T 治疗，否则复发几乎不可避免。
• 定义“治愈”： 在新药临床试验中，连续多年维持 MRD 阴性（sustained MRD negativity）正逐渐成为替代 OS 的早期疗效终点。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Luskin MR, et al. (2018). Minimal Residual Disease in Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了 MRD 状态作为 ALL 患者预后分层和移植决策核心依据的临床地位。

[2] Tie J, et al. (2022). Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：DYNAMIC 研究。首次通过随机对照试验（RCT）证明，基于 ctDNA-MRD 指导的结直肠癌辅助治疗（MRD阴性者不化疗）不劣于标准治疗，是精准医学的里程碑。

[3] Chaudhuri AA, et al. (2017). Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discovery.
[点评]：证明了 ctDNA-MRD 在肺癌根治术后能比影像学平均提前数月发现复发，开启了实体瘤 MRD 监测的新时代。

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