“ALK”的版本间的差异
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| − | <strong>ALK</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase），即<strong>间变性淋巴瘤激酶</strong>，属于<strong>[[胰岛素受体]]</strong>超家族的<strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过<strong>[[染色体易位]]</strong>形成<strong>[[融合基因]]</strong>（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 中发现的 <strong>[[EML4-ALK]]</strong> 融合，这一发现将 ALK | + | <strong>ALK</strong>（Anaplastic Lymphoma Kinase），即<strong>间变性淋巴瘤激酶</strong>，属于<strong>[[胰岛素受体]]</strong>超家族的<strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过<strong>[[染色体易位]]</strong>形成<strong>[[融合基因]]</strong>（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 中发现的 <strong>[[EML4-ALK]]</strong> 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“<strong>[[钻石突变]]</strong>”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如<strong>[[洛拉替尼]]</strong>），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制<strong>[[脑转移]]</strong>方面表现卓越。 |
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| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EML4-ALK</strong> 融合 (3-7%)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被称为“<strong>[[钻石突变]]</strong>”。多见于<strong>年轻</strong>、<strong>从不吸烟</strong>或轻度吸烟的<strong>[[肺腺癌]]</strong>患者。容易发生<strong>[[脑转移]]</strong>。检测金标准为 [[FISH]] 或 [[IHC]] (Ventana D5F3)。</td> |
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| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[间变性大细胞淋巴瘤]] (ALCL)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>NPM-ALK</strong> 融合 (t(2;5))</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。</td> |
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| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经母细胞瘤]]</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">< | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">F1174L, R1275Q 突变</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">< | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。</td> |
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| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[炎性肌纤维母细胞瘤]] (IMT)</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种 ALK 融合</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。</td> | ||
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2026年1月24日 (六) 20:54的最新版本
ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），即间变性淋巴瘤激酶，属于胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在生理状态下，ALK 主要在胚胎期的神经系统发育中表达，成人组织中表达极低。然而，ALK 是著名的“多面手”原癌基因，主要通过染色体易位形成融合基因（Fusion Gene）来驱动癌症。最著名的例子是 2007 年在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发现的 EML4-ALK 融合，这一发现将 ALK 定义为肺癌的“钻石突变”（发生率低但疗效极好）。针对 ALK 的靶向药物研发是精准医学的教科书级案例，目前已发展至第三代抑制剂（如洛拉替尼），显著改善了患者的生存期，尤其是在控制脑转移方面表现卓越。
分子机制：强制二聚化与持续激活
ALK 的致癌机制主要是通过基因重排（Rearrangement）导致激酶结构域的异常表达和组成性激活。
- EML4-ALK 融合机制（NSCLC 模型）：
2 号染色体短臂发生倒位 inv(2)(p21p23)，导致 EML4（棘皮动物微管相关蛋白样 4）的 N 端与 ALK 的 C 端激酶结构域融合。
1. 启动子置换： ALK 受到 EML4 强启动子的驱动，在肺部细胞中异常高表达。
2. 组成性二聚化： EML4 含有卷曲螺旋 (Coiled-coil) 结构域，介导融合蛋白发生非配体依赖性的同源二聚化。
3. 信号爆发： 二聚化导致 ALK 激酶域发生交叉自磷酸化，进而激活下游的 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 JAK/STAT 通路，驱动肿瘤恶性增殖。 - 其他激活模式：
在神经母细胞瘤中，ALK 主要发生激酶结构域的点突变（如 F1174L, R1275Q）或基因扩增，同样导致激酶持续活化。
临床景观：肺癌的“钻石突变”
不吸烟患者的生存奇迹
ALK 阳性肿瘤患者（多为年轻、不吸烟者）对 TKI 极度敏感。通过一代、二代、三代药物的序贯治疗，晚期患者的中位生存期（OS）已突破 5 年，甚至迈向 7 年大关。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | EML4-ALK 融合 (3-7%) | 被称为“钻石突变”。多见于年轻、从不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。容易发生脑转移。检测金标准为 FISH 或 IHC (Ventana D5F3)。 |
| 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) | NPM-ALK 融合 (t(2;5)) | ALK 阳性 ALCL 预后通常优于 ALK 阴性患者。多见于儿童和年轻人。ALK 抑制剂在复发难治病例中有效。 |
| 神经母细胞瘤 | F1174L, R1275Q 突变 | 约 10-15% 的高危神经母细胞瘤存在 ALK 突变或扩增，是重要的预后不良因子和潜在治疗靶点。 |
| 炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) | 多种 ALK 融合 | 约 50% 的 IMT 携带 ALK 重排，对 ALK 抑制剂反应良好。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, Mano H, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.
[发现突变]：日本 Mano 教授团队首次鉴定 EML4-ALK 融合基因，直接开启了 ALK 靶向治疗的时代。
[2] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
[ALEX 研究]：头对头比较证实二代药物阿来替尼在疗效（尤其是脑转移控制）和安全性上全面碾压一代药物，确立了一线地位。
[3] Solomon BJ, Bauer TM, De Marinis F, et al. (2024). Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Clinical Oncology. 2024;42(10):1089-1099.
[长期生存]：CROWN 研究的 5 年随访数据显示，洛拉替尼组的中位 PFS 尚未达到，5 年无进展生存率高达 60%，展示了三代药物惊人的持久控制力。