尼洛替尼

尼洛替尼（Nilotinib），商品名达希纳（Tasigna），是第二代 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它是基于第一代药物伊马替尼的分子结构进行理性设计和优化的产物，旨在提高对 BCR-ABL1 激酶的结合亲和力（效力比伊马替尼强约 30 倍）并克服部分耐药突变。临床上，尼洛替尼被批准用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 (Ph+ CML) 的一线治疗，以及对伊马替尼耐药或不耐受的二线治疗。与伊马替尼相比，尼洛替尼能诱导更深、更快的分子学缓解（DMR），使更多患者有机会实现无治疗缓解（TFR，即停药）。然而，其独特的安全性特征，特别是QT间期延长和心血管/外周血管闭塞事件，需要临床医生高度关注。

Nilotinib / 尼洛替尼

2nd Gen BCR-ABL TKI (点击展开)

                   尼洛替尼结合 BCR-ABL 激酶

伊马替尼的强效升级版

通用名	Nilotinib Hydrochloride
商品名	Tasigna (达希纳)
研发代号	AMN107
分子量	529.52 g/mol
核心靶点	BCR-ABL1, c-KIT, PDGFR, DDR1
适应症	Ph+ CML (慢性期/加速期)
黑框警告	QT间期延长, 猝死风险
给药途径	口服 (必须空腹)
参考剂量	300 mg (一线) / 400 mg (二线) BID
开发商	Novartis (诺华)

分子机制：基于结构的精准优化

尼洛替尼是“理性药物设计”的典范。通过对伊马替尼与 ABL1 激酶结合的晶体结构分析，科学家对其进行了修饰以增强结合力。

• 结合模式 (Inactive Conformation)：
  与伊马替尼一样，尼洛替尼也是 II 型抑制剂，结合于 ABL1 激酶的非活性构象（DFG-out）。但尼洛替尼的分子结构更贴合激酶的 ATP 结合口袋，减少了对某些关键残基氢键的依赖，从而提高了亲和力。
• 克服耐药：
  由于亲和力比伊马替尼高约 20-50 倍，尼洛替尼能够克服除 T315I 以外的大多数 BCR-ABL1 激酶区点突变（如 F317L, Y253H, E255K/V）。
• 其他靶点：
  尼洛替尼同时抑制 c-KIT、PDGFR 和 DDR1（盘状结构域受体1）。抑制 DDR1 可能与其引起血管不良事件的机制有关。

   尼洛替尼阻断 BCR-ABL 下游信号传导

临床应用：ENESTnd 与 TFR

追求更深缓解的利器

在头对头比较中，尼洛替尼展现了比伊马替尼更强的防线，能有效降低疾病进展为急变期 (Blast Crisis) 的风险。

研究/策略	比较对象	关键数据
ENESTnd (一线)	尼洛替尼 vs 伊马替尼	• MMR (12个月)： 44% vs 22% (翻倍)。 • DMR (MR4.5)： 尼洛替尼组获得深度缓解的比例显著更高。 • 进展风险： 显著降低了进展到加速期/急变期的风险。 • 总生存 (OS)： 两组相似（因为伊马替尼组进展后可换药）。
TFR (无治疗缓解)	停药观察	由于尼洛替尼能诱导更多患者达到 MR4.5，它是追求“功能性治愈”（停药）患者的理想选择。ENESTfreedom 研究证实了停药的可行性。
耐药后应用	二线治疗	对伊马替尼耐药或不耐受的患者，约 40-50% 可获得主要细胞遗传学缓解 (MCyR)。

特殊的安全警示：空腹与心脏

尼洛替尼的副作用谱与伊马替尼（主要是水肿、胃肠道）和达沙替尼（主要是胸腔积液）截然不同。

• QT 间期延长 (黑框警告)：
  尼洛替尼可能引起严重的 QT间期延长，导致猝死。治疗前必须纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗初期频繁监测心电图 (ECG)。
• 血管闭塞事件 (PAOD)：
  长期使用尼洛替尼与外周动脉闭塞性疾病（如腿部疼痛、缺血）、心肌梗死和脑卒中风险增加有关。有心血管高危因素（糖尿病、高血压、高血脂）的患者需慎用。
• 代谢异常：
  常引起高血糖和高血脂。可能需要胰岛素或降脂治疗。
• 严格空腹给药：
  食物会显著且不可预测地增加尼洛替尼的吸收（Cmax 和 AUC），从而大大增加心脏毒性风险。必须在餐前至少 2 小时和餐后至少 1 小时服药。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. (2010). Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2010;362(24):2251-2259.
[ENESTnd 研究]：确立尼洛替尼一线地位的里程碑试验。证明在初治 CML 患者中，尼洛替尼在分子学缓解率和预防疾病进展方面均优于伊马替尼。

[2] Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. (2006). Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. New England Journal of Medicine. 2006;354(24):2542-2551.
[二线突破]：早期的关键 I 期研究，证实了尼洛替尼作为一种更强效、更具选择性的 ABL 抑制剂，在伊马替尼耐药患者中具有显著的抗白血病活性。

[3] Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W, et al. (2005). Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell. 2005;7(2):129-141.
[药物发现]：详细描述了尼洛替尼（AMN107）的理性设计过程，解释了其如何通过优化与 ATP 口袋的拓扑结合来克服伊马替尼耐药。

[4] Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. (2016). Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30(5):1044-1054.
[长期随访]：ENESTnd 的 5 年数据。虽然确认了疗效优势，但也明确了尼洛替尼组的心血管事件（CVE）发生率随时间累积增加，提示长期用药需关注血管健康。

           尼洛替尼 · 知识图谱

竞品药物	伊马替尼 (一代) • 达沙替尼 (二代) • 博舒替尼
给药规则	严格空腹 (餐前2h/餐后1h) • BID 给药
关键风险	QT间期延长 • 外周动脉疾病 (PAOD) • 高血糖
优势人群	追求 TFR (停药) 的年轻患者 • 对伊马替尼不耐受者