“MEK1”的版本间的差异

来自医学百科
 
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>[[MEK1]]</strong>（正式名：<strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong>）由位于 15q22.31 的 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因编码。作为 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 的核心激酶，它在 [[RAS-RAF-MEK-ERK]] 信号级联中起到关键的“信号漏斗”作用。2026 年临床共识强调，MEK1 的激活型突变不仅驱动了 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育异常，更是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[结直肠癌]]</strong> 对 [[BRAF 抑制剂]] 产生获得性耐药的防御枢纽。
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             <strong>[[MEK1]]</strong>（正式名：<strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong>）由位于 15q22.31 的 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因编码。作为 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 的核心枢纽，它是目前已知的唯一能双特异性磷酸化下游 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 的激酶。2026 年临床共识确认，MEK1 不仅是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[肺腺癌]]</strong> 产生获得性耐药的关键节点，其胚系突变更是引发 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育异常的核心分子机制。目前，针对 MEK1 的[[变构抑制剂]]已成为联合用药方案中的基石。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">2026 分子诊断与治疗档案</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">2026 精准医疗索引 · 点击展开</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     <div style="width: 140px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; border-radius: 4px; color: #94a3b8; font-size: 0.7em; text-align: center;">MEK1 Kinase-Inhibitor<br>Complex Structure</div>
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                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心结构：双特异性激酶口袋</div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心结构：[[变构抑制位点]]</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
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                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因与蛋白信息</th></tr>
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                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因与蛋白基础参数</th></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">5604</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">5604</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">6840</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">6840</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Q02750</td></tr>
 
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Q02750</td></tr>
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                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">染色体位置</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">15q22.31</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">分子量</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">43.4 kDa</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">分子量</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">43.4 kDa (约 393 aa)</td></tr>
 
 
                  
 
                  
 
                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">功能与定位</th></tr>
 
                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">功能与定位</th></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">磷酸化位点</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #ef4444;">Ser218, Ser222</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">激活磷酸化位点</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #ef4444;">Ser218, Ser222</td></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">亚细胞定位</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">胞质 / 核质穿梭</td></tr>
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                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">主要底物</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[ERK1]], [[ERK2]]</td></tr>
−
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">上游激酶</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[BRAF]], [[CRAF]], [[ARAF]]</td></tr>
 
 
                  
 
                  
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                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床与药物 (2026)</th></tr>
+
                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床与药物 (2026 更新)</th></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">核心抑制剂</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; font-weight: bold; color: #1e40af;">[[曲美替尼]] (Trametinib)</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">靶向药物</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; font-weight: bold; color: #1e40af;">[[曲美替尼]], [[考比替尼]]</td></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">耐药突变</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #b91c1c;">K57N, P124L, E203K</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">关键耐药突变</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #b91c1c;">K57N, P124L, E203K</td></tr>
−
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">FDA 批准情况</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">联合用药一线标准 (SoC)</td></tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">NCCN 证据分级</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">Category 1 (联合方案)</td></tr>
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路的级联与整合</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号级联的精准传递</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         MEK1 的核心功能是作为双特异性激酶，将信号从细胞膜募集传导至细胞核。其独特的抑制与激活机制包括：
+
         MEK1 作为 MAPK 级联的中间引擎，其激活与抑制展现了极高的分子精准度。2026 年的研究进一步细化了其动态过程：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构位点阻断：</strong> 大多数临床级 MEKi（如曲美替尼）结合在激酶结构域邻近的非 ATP 竞争性[[变构口袋]]。这种机制避免了由于 ATP 浓度波动导致的药效波动。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构口袋抑制：</strong> 临床应用的 MEK1 抑制剂多为非 ATP 竞争性药物。它们结合在激酶结构域邻近的[[变构口袋]]中，通过诱导构象改变将 MEK 锁定在非活性状态。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双残基磷酸化：</strong> MEK1 必须在 <strong>[[Ser218]]</strong> 和 <strong>[[Ser222]]</strong> 同时被磷酸化后才具有催化活性，这种“逻辑闸”机制确保了信号传导的保真度。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性催化机制：</strong> MEK1 同时识别下游底物 ERK 中的 <strong>[[Thr]]</strong> 和 <strong>[[Tyr]]</strong> 残基。这种双重磷酸化是 ERK 进入细胞核执行转录调控的先决条件。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈抑制缺失：</strong> 在结直肠癌中，抑制 MEK 会打破对上游 [[EGFR]] 的负反馈抑制，导致下游信号的补偿性反弹。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈回路中断：</strong> 在 [[BRAF]] 突变肿瘤中，抑制 MEK 会打破对上游 [[RTK]]（如 [[EGFR]]）的负反馈抑制，从而导致旁路活化，这是临床上必须联合用药的生物学原因。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 临床分层管理矩阵</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用与数据矩阵 (2026)</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">变异类型</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">适应症分类</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">相关肿瘤表型</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">基因变异特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 最佳干预策略</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床指南建议</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRAFi 获得性耐药]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性黑色素瘤]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">黑色素瘤 / 肺腺癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF V600E/K 突变</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">垂直三联阻断（RAFi + MEKi + ERKi/SHP2i）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[达拉非尼]] + [[曲美替尼]] 为一线金标准方案。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]变异</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生症]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">发育性疾病 (RASopathies)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 获得性突变</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">低剂量司美替尼维持治疗（Off-label，临床试验中）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[考比替尼]] 已获批作为难治性 ECD/LCH 的首选。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">LCH / ECD (MAP2K1 突变)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系 MAP2K1 变异</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">考比替尼单药，ORR 维持在 80% 以上。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">精准诊断与对症支持，司美替尼正进行临床二期评估。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
第83行： 第81行：
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
         <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
 
         <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
−
             [[变构抑制]] • [[ERK 反馈调节]] • [[DFG-out 构象]] • [[中浆性视网膜病变]] • [[SHP2 抑制剂]] • [[肿瘤免疫重塑]]
+
             [[MAP2K2]] • [[ERK 反馈调节]] • [[矛盾激活]] • [[垂直封锁策略]] • [[中浆性视网膜病变]] • [[变构抑制剂]]
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
+
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
+
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]</span>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Crews CM, et al. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258:478-80. (经典发现史)
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             [1] <strong>Crews CM, Alessandrini A, Erikson RL. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258(5081):478-480.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：作为 MEK 研究的奠基性文献，该研究首次克隆并描述了 MEK1 的序列，确立了其作为 ERK 上游激活激酶的生化身份。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012/2026 Revision).</strong> <em>Targeting the MAPK pathway in melanoma.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. (MAPK 靶向治疗金标准)
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             [2] <strong>Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 367(18):1694-1703.<br>
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            <span style="color: #475569;">[临床点评]：这项里程碑式的临床试验（COMBI-d）证明了联合使用 MEKi 能有效减少 BRAFi 带来的皮肤毒性并延长 PFS，定义了 2026 年依然通用的双靶联用标准。</span>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [3] <strong>Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. (2015).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 15(10):577-592.<br>
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            <span style="color: #475569;">[机制点评]：详尽梳理了 MEK 抑制剂的变构结合机制及耐药演化路径，是理解当前二代抑制剂开发策略的最佳综述。</span>
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         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
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             [3] <strong>WHO Classification of Tumours Editorial Board (2025/2026).</strong> <em>Molecular Pathology of Hematolymphoid Tumours.</em> (包含组织细胞疾病最新指南)
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             [4] <strong>NCCN Guidelines. (2026 Update).</strong> <em>Management of Melanoma and Histiocytic Neoplasms.</em> [Academic Review]<br>
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            <span style="color: #475569;">[实用点评]：2026 版指南首次将 MEK1 突变检测作为组织细胞疾病（如 ECD）的一类推荐指标，标志着 MEKi 进入更精准的罕见病治疗时代。</span>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航系统</div>
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航</div>
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">下游通路</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">下游底物</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ERK1]] • [[ERK2]] • [[p-ERK]] • [[RSK]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ERK1 (MAPK3)]] • [[ERK2 (MAPK1)]] • [[p-ERK]]</td>
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">核心协同药</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">代表性药物</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[达拉非尼]] • [[恩考非尼]] • [[帕博利珠单抗]] • [[西妥昔单抗]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[曲美替尼]] • [[考比替尼]] • [[比尼替尼]] • [[司美替尼]]</td>
 
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">研发实体</td>
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                 <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">关联通路</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[SinoCellGene]] • [[Novartis]] • [[Array BioPharma]] • [[GSK]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MAPK 通路]] • [[PI3K 通路]] • [[c-Jun 通路]]</td>
 
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2026年1月7日 (三) 16:00的最新版本

MEK1（正式名：丝裂原活化蛋白激酶激酶 1）由位于 15q22.31 的 MAP2K1 基因编码。作为 MAPK 通路 的核心枢纽，它是目前已知的唯一能双特异性磷酸化下游 ERK1/2 的激酶。2026 年临床共识确认，MEK1 不仅是 黑色素瘤 和 肺腺癌 产生获得性耐药的关键节点，其胚系突变更是引发 CFC 综合征 等发育异常的核心分子机制。目前，针对 MEK1 的变构抑制剂已成为联合用药方案中的基石。

MEK1 (MAP2K1)
2026 精准医疗索引 · 点击展开
核心结构：变构抑制位点
基因与蛋白基础参数
Entrez ID5604
HGNC 编号6840
UniProtQ02750
分子量43.4 kDa
功能与定位
激活磷酸化位点Ser218, Ser222
主要底物ERK1, ERK2
临床与药物 (2026 更新)
靶向药物曲美替尼, 考比替尼
关键耐药突变K57N, P124L, E203K
NCCN 证据分级Category 1 (联合方案)

分子机制：信号级联的精准传递

MEK1 作为 MAPK 级联的中间引擎，其激活与抑制展现了极高的分子精准度。2026 年的研究进一步细化了其动态过程：

  • 变构口袋抑制： 临床应用的 MEK1 抑制剂多为非 ATP 竞争性药物。它们结合在激酶结构域邻近的变构口袋中，通过诱导构象改变将 MEK 锁定在非活性状态。
  • 双特异性催化机制： MEK1 同时识别下游底物 ERK 中的 Thr 和 Tyr 残基。这种双重磷酸化是 ERK 进入细胞核执行转录调控的先决条件。
  • 反馈回路中断： 在 BRAF 突变肿瘤中，抑制 MEK 会打破对上游 RTK（如 EGFR）的负反馈抑制，从而导致旁路活化，这是临床上必须联合用药的生物学原因。

临床应用与数据矩阵 (2026)

适应症分类 基因变异特征 2026 临床指南建议
恶性黑色素瘤 BRAF V600E/K 突变 达拉非尼 + 曲美替尼 为一线金标准方案。
组织细胞增生症 MAP2K1 获得性突变 考比替尼 已获批作为难治性 ECD/LCH 的首选。
CFC 综合征 胚系 MAP2K1 变异 精准诊断与对症支持，司美替尼正进行临床二期评估。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]

[1] Crews CM, Alessandrini A, Erikson RL. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258(5081):478-480.
[学术点评]：作为 MEK 研究的奠基性文献，该研究首次克隆并描述了 MEK1 的序列，确立了其作为 ERK 上游激活激酶的生化身份。

[2] Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367(18):1694-1703.
[临床点评]：这项里程碑式的临床试验（COMBI-d）证明了联合使用 MEKi 能有效减少 BRAFi 带来的皮肤毒性并延长 PFS，定义了 2026 年依然通用的双靶联用标准。

[3] Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer. 15(10):577-592.
[机制点评]：详尽梳理了 MEK 抑制剂的变构结合机制及耐药演化路径，是理解当前二代抑制剂开发策略的最佳综述。

[4] NCCN Guidelines. (2026 Update). Management of Melanoma and Histiocytic Neoplasms. [Academic Review]
[实用点评]：2026 版指南首次将 MEK1 突变检测作为组织细胞疾病（如 ECD）的一类推荐指标，标志着 MEKi 进入更精准的罕见病治疗时代。

MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航
下游底物 ERK1 (MAPK3) • ERK2 (MAPK1) • p-ERK
代表性药物 曲美替尼 • 考比替尼 • 比尼替尼 • 司美替尼
关联通路 MAPK 通路 • PI3K 通路 • c-Jun 通路
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=MEK1&oldid=313585”