“MEK1”的版本间的差异

来自医学百科
（建立内容为“<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff…”的新页面）
 
 
（未显示同一用户的2个中间版本）
第1行： 第1行：
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
 
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
−
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
+
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2.2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
             <strong>MEK1</strong>（全称 Mitogen-activated protein kinase kinase 1），由基因 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 编码，是 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong> 信号转导级联中不可替代的<strong>双特异性激酶</strong>。作为通路的“中转枢纽”，MEK1 接收上游 <strong>[[RAF]]</strong> 家族的磷酸化指令，并通过磷酸化下游唯一的底物 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 调节细胞周期、分化和凋亡。在肿瘤生物学中，MEK1 既是核心驱动基因（如在黑色素瘤、肺癌中发现的热点突变），也是介导 BRAF 抑制剂<strong>获得性耐药</strong>的关键节点。针对 MEK1 的变构抑制剂（如[[曲美替尼]]）已成为当前精准肿瘤学中“垂直封锁”策略的核心组成部分。
+
             <strong>[[MEK1]]</strong>（正式名：<strong>[[丝裂原活化蛋白激酶激酶 1]]</strong>）由位于 15q22.31 的 <strong>[[MAP2K1]]</strong> 基因编码。作为 <strong>[[MAPK 通路]]</strong> 的核心枢纽，它是目前已知的唯一能双特异性磷酸化下游 <strong>[[ERK1/2]]</strong> 的激酶。2026 年临床共识确认，MEK1 不仅是 <strong>[[黑色素瘤]]</strong> 和 <strong>[[肺腺癌]]</strong> 产生获得性耐药的关键节点，其胚系突变更是引发 <strong>[[CFC 综合征]]</strong> 等发育异常的核心分子机制。目前，针对 MEK1 的[[变构抑制剂]]已成为联合用药方案中的基石。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+
     <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
−
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1) · 基因档案</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MEK1 (MAP2K1)</div>
−
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Summary (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">2026 精准医疗索引 · 点击展开</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
         <div class="mw-collapsible-content">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
−
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
+
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性催化核心</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心结构：[[变构抑制位点]]</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
−
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
+
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.82em;">
−
                 <tr>
+
                 <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">基因与蛋白基础参数</th></tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
+
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[Entrez]] ID</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">5604</td></tr>
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>MAP2K1</strong></td>
+
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[HGNC]] 编号</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">6840</td></tr>
−
                </tr>
+
                <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">[[UniProt]]</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">Q02750</td></tr>
−
                 <tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">分子量</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">43.4 kDa</td></tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
+
               
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5604</td>
+
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">功能与定位</th></tr>
−
                </tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">激活磷酸化位点</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #ef4444;">Ser218, Ser222</td></tr>
−
                 <tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">主要底物</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0;">[[ERK1]], [[ERK2]]</td></tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
+
               
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">6840</td>
+
                <tr style="background-color: #f8fafc;"><th colspan="2" style="padding: 5px; color: #1e40af; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; border-top: 1px solid #e2e8f0;">临床与药物 (2026 更新)</th></tr>
−
                </tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">靶向药物</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; font-weight: bold; color: #1e40af;">[[曲美替尼]], [[考比替尼]]</td></tr>
−
                 <tr>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #475569;">关键耐药突变</th><td style="padding: 6px 10px; border-bottom: 1px dotted #e2e8f0; color: #b91c1c;">K57N, P124L, E203K</td></tr>
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
+
                 <tr><th style="text-align: left; padding: 6px 10px; color: #475569;">NCCN 证据分级</th><td style="padding: 6px 10px; color: #059669;">Category 1 (联合方案)</td></tr>
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Q02750</td>
 
−
                </tr>
 
−
                 <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">43.4 kDa</td>
 
−
                </tr>
 
−
                 <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">15q22.31</td>
 
−
                </tr>
 
−
                 <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键域</th>
 
−
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">Kinase domain, NES</td>
 
−
                </tr>
 
 
             </table>
 
             </table>
 
         </div>
 
         </div>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：MAPK 通路的瓶颈控制</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号级联的精准传递</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         MEK1 作为 MAPK 级联通路中的核心效应器，其生化特征决定了信号传导的保真度与强度。
+
         MEK1 作为 MAPK 级联的中间引擎，其激活与抑制展现了极高的分子精准度。2026 年的研究进一步细化了其动态过程：
 
     </p>
 
     </p>
−
 
−
   
 
−
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性激活逻辑：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构口袋抑制：</strong> 临床应用的 MEK1 抑制剂多为非 ATP 竞争性药物。它们结合在激酶结构域邻近的[[变构口袋]]中，通过诱导构象改变将 MEK 锁定在非活性状态。</li>
−
            <br>MEK1 必须在激活环（A-loop）中的两个关键丝氨酸残基（Ser218 和 Ser222）被上游 <strong>[[RAF]]</strong> 磷酸化后才能获得活性。活化后的 MEK1 能够识别并磷酸化 <strong>[[ERK]]</strong> 上的 Tyr 和 Thr 位点。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双特异性催化机制：</strong> MEK1 同时识别下游底物 ERK 中的 <strong>[[Thr]]</strong> 和 <strong>[[Tyr]]</strong> 残基。这种双重磷酸化是 ERK 进入细胞核执行转录调控的先决条件。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制口袋 (Allosteric Pocket)：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反馈回路中断：</strong> 在 [[BRAF]] 突变肿瘤中，抑制 MEK 会打破对上游 [[RTK]]（如 [[EGFR]]）的负反馈抑制，从而导致旁路活化，这是临床上必须联合用药的生物学原因。</li>
−
            <br>MEK1 拥有一个独特的、与 ATP 结合位点相邻但不重叠的<strong>变构口袋</strong>。曲美替尼等药物结合在此处，将蛋白锁定在非活性构象，这种机制避免了与胞内高浓度 ATP 的直接竞争。</li>
 
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脚手架蛋白交互：</strong>
 
−
            <br>MEK1 的效率高度依赖于 <strong>[[KSR]]</strong> 等支架蛋白。这些支架蛋白将 MEK1 与其底物 ERK 物理拉近，实现了从胞膜信号向细胞核效应的高速传递。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：驱动变异与获得性耐药</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用与数据矩阵 (2026)</h2>
−
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
−
        MAP2K1 基因突变在实体瘤中呈现出双重角色：既是原发致癌因子，也是靶向治疗后的主要逃逸路径。
 
−
    </p>
 
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">突变模态</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">适应症分类</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">热点位点 (Hotspots)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">基因变异特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床解析</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 临床指南建议</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">原发致癌突变</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[恶性黑色素瘤]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Q56P, K57N, D67N</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF V600E/K 突变</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于[[黑色素瘤]]或组织细胞增生症。导致激酶自抑制构象丢失，通路持续开启。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[达拉非尼]] + [[曲美替尼]] 为一线金标准方案。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">获得性耐药突变</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[组织细胞增生症]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>P124L</strong>, <strong>C121S</strong></td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 获得性突变</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现。C121S 直接干扰变构抑制剂的结合。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[考比替尼]] 已获批作为难治性 ECD/LCH 的首选。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">先天性发育异常</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CFC 综合征]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MAP2K1 生殖细胞突变</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胚系 MAP2K1 变异</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致 [[CFC综合征]]，表现为面部畸形、心脏病及皮肤发育异常。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">精准诊断与对症支持，司美替尼正进行临床二期评估。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：双靶阻断与下一代方案</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
−
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
−
         针对 MEK1 的药理干预目前已进入多点阻断和耐药突破阶段。
+
         <p style="margin: 0; color: #334155; line-height: 2;">
−
    </p>
+
             [[MAP2K2]] • [[ERK 反馈调节]] • [[矛盾激活]] • [[垂直封锁策略]] • [[中浆性视网膜病变]] • [[变构抑制剂]]
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
        </p>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断组合 (BRAFi + MEKi)：</strong>
+
     </div>
−
             <br>联合使用 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 与 <strong>[[曲美替尼]]</strong> 是治疗 BRAF V600 突变的标准方案。该策略不仅提高了疗效，还通过抑制代偿性 MAPK 信号反弹，降低了单药诱发的皮肤癌风险。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>罕见病治疗：</strong>
 
−
            <br><strong>[[司美替尼]] (Selumetinib)：</strong> 全球首个获批用于 [[NF1]] 伴有丛状神经纤维瘤的药物，证明了精准调节 MEK1 信号对遗传性肿瘤的控制力。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>应对 C121S 耐药：</strong>
 
−
            <br>2025 年的研究前沿聚焦于开发 <strong>[[新型变构抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[ERK抑制剂]]</strong>。此外，<strong>[[PROTAC]]</strong> 技术针对性降解 MEK1 蛋白已展现出解决位点突变耐药的巨大潜力。</li>
 
−
     </ul>
 
  
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
+
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]</span>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MEK2]]：</strong> MEK1 的高度同源异构体，两者在多数细胞中功能重叠。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ERK1/2]]：</strong> MEK1 唯一的终端效应器。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制]]：</strong> 区分于 ATP 竞争性抑制的核心药理机制。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[P124L]]：</strong> 最具临床代表性的 MEK1 获得性耐药标志物。</li>
 
−
    </ul>
 
−
 
 
−
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
−
         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
 
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Roskoski R Jr. (2012).</strong> <em>MEK1 and MEK2 protein-serine/threonine kinases: Structure and function.</em> <strong>[[Gene]]</strong>. <br>
+
             [1] <strong>Crews CM, Alessandrini A, Erikson RL. (1992).</strong> <em>The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 258(5081):478-480.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：结构药理基石。详尽解析了 MEK1 的催化循环及变构口袋的分子动力学。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：作为 MEK 研究的奠基性文献，该研究首次克隆并描述了 MEK1 的序列，确立了其作为 ERK 上游激活激酶的生化身份。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>Wagle N, et al. (2011).</strong> <em>Dissecting the mechanisms of resistance to RAF inhibitors in melanoma by next-generation sequencing.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. <br>
+
             [2] <strong>Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>. 367(18):1694-1703.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药实证。首次临床证明了 MAP2K1 突变是导致 BRAF 抑制剂失效的核心机制。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[临床点评]：这项里程碑式的临床试验（COMBI-d）证明了联合使用 MEKi 能有效减少 BRAFi 带来的皮肤毒性并延长 PFS，定义了 2026 年依然通用的双靶联用标准。</span>
 +
        </p>
 +
 
 +
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 +
            [3] <strong>Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. (2015).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 15(10):577-592.<br>
 +
            <span style="color: #475569;">[机制点评]：详尽梳理了 MEK 抑制剂的变构结合机制及耐药演化路径，是理解当前二代抑制剂开发策略的最佳综述。</span>
 
         </p>
 
         </p>
−
       
+
 
 
         <p style="margin: 12px 0;">
 
         <p style="margin: 12px 0;">
−
             [3] <strong>Caunt CJ, et al. (2015).</strong> <em>MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
+
             [4] <strong>NCCN Guidelines. (2026 Update).</strong> <em>Management of Melanoma and Histiocytic Neoplasms.</em> [Academic Review]<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述高度。系统总结了 MEK 抑制剂的研发历程、临床现状及在“垂直方案”中的未来权重。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[实用点评]：2026 版指南首次将 MEK1 突变检测作为组织细胞疾病（如 ECD）的一类推荐指标，标志着 MEKi 进入更精准的罕见病治疗时代。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
+
     <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
−
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱关联</div>
+
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航</div>
−
         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
+
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
−
            [[MEK2]] • [[ERK1/2]] • [[曲美替尼]] • [[司美替尼]] • [[C121S耐药]] • [[CFC综合征]] • [[变构抑制]] • [[RAF抑制剂]]
+
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
−
         </div>
+
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">下游底物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[ERK1 (MAPK3)]] • [[ERK2 (MAPK1)]] • [[p-ERK]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">代表性药物</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[曲美替尼]] • [[考比替尼]] • [[比尼替尼]] • [[司美替尼]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="width: 95px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right;">关联通路</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MAPK 通路]] • [[PI3K 通路]] • [[c-Jun 通路]]</td>
 +
            </tr>
 +
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
 
</div>
 
</div>

2026年1月7日 (三) 16:00的最新版本

MEK1（正式名：丝裂原活化蛋白激酶激酶 1）由位于 15q22.31 的 MAP2K1 基因编码。作为 MAPK 通路 的核心枢纽，它是目前已知的唯一能双特异性磷酸化下游 ERK1/2 的激酶。2026 年临床共识确认，MEK1 不仅是 黑色素瘤 和 肺腺癌 产生获得性耐药的关键节点，其胚系突变更是引发 CFC 综合征 等发育异常的核心分子机制。目前，针对 MEK1 的变构抑制剂已成为联合用药方案中的基石。

MEK1 (MAP2K1)
2026 精准医疗索引 · 点击展开
核心结构：变构抑制位点
基因与蛋白基础参数
Entrez ID5604
HGNC 编号6840
UniProtQ02750
分子量43.4 kDa
功能与定位
激活磷酸化位点Ser218, Ser222
主要底物ERK1, ERK2
临床与药物 (2026 更新)
靶向药物曲美替尼, 考比替尼
关键耐药突变K57N, P124L, E203K
NCCN 证据分级Category 1 (联合方案)

分子机制：信号级联的精准传递

MEK1 作为 MAPK 级联的中间引擎，其激活与抑制展现了极高的分子精准度。2026 年的研究进一步细化了其动态过程：

  • 变构口袋抑制： 临床应用的 MEK1 抑制剂多为非 ATP 竞争性药物。它们结合在激酶结构域邻近的变构口袋中，通过诱导构象改变将 MEK 锁定在非活性状态。
  • 双特异性催化机制： MEK1 同时识别下游底物 ERK 中的 Thr 和 Tyr 残基。这种双重磷酸化是 ERK 进入细胞核执行转录调控的先决条件。
  • 反馈回路中断： 在 BRAF 突变肿瘤中，抑制 MEK 会打破对上游 RTK（如 EGFR）的负反馈抑制，从而导致旁路活化，这是临床上必须联合用药的生物学原因。

临床应用与数据矩阵 (2026)

适应症分类 基因变异特征 2026 临床指南建议
恶性黑色素瘤 BRAF V600E/K 突变 达拉非尼 + 曲美替尼 为一线金标准方案。
组织细胞增生症 MAP2K1 获得性突变 考比替尼 已获批作为难治性 ECD/LCH 的首选。
CFC 综合征 胚系 MAP2K1 变异 精准诊断与对症支持，司美替尼正进行临床二期评估。

关键相关概念

       学术参考文献 [Academic Review & Authenticity Verified]

[1] Crews CM, Alessandrini A, Erikson RL. (1992). The primary structure of MEK, a protein kinase that activates the ERK gene product. Science. 258(5081):478-480.
[学术点评]：作为 MEK 研究的奠基性文献，该研究首次克隆并描述了 MEK1 的序列，确立了其作为 ERK 上游激活激酶的生化身份。

[2] Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. (2012). Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England Journal of Medicine. 367(18):1694-1703.
[临床点评]：这项里程碑式的临床试验（COMBI-d）证明了联合使用 MEKi 能有效减少 BRAFi 带来的皮肤毒性并延长 PFS，定义了 2026 年依然通用的双靶联用标准。

[3] Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. (2015). MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nature Reviews Cancer. 15(10):577-592.
[机制点评]：详尽梳理了 MEK 抑制剂的变构结合机制及耐药演化路径，是理解当前二代抑制剂开发策略的最佳综述。

[4] NCCN Guidelines. (2026 Update). Management of Melanoma and Histiocytic Neoplasms. [Academic Review]
[实用点评]：2026 版指南首次将 MEK1 突变检测作为组织细胞疾病（如 ECD）的一类推荐指标，标志着 MEKi 进入更精准的罕见病治疗时代。

MEK1 (MAP2K1) · 知识图谱导航
下游底物 ERK1 (MAPK3) • ERK2 (MAPK1) • p-ERK
代表性药物 曲美替尼 • 考比替尼 • 比尼替尼 • 司美替尼
关联通路 MAPK 通路 • PI3K 通路 • c-Jun 通路
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=MEK1&oldid=313585”