“抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法”的版本间的差异

来自医学百科
 
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>客观缓解率</strong>（<strong>Objective Response Rate</strong>，简称 <strong>ORR</strong>），又称<strong>总缓解率</strong>或<strong>有效率</strong>，是指在临床试验中，肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。它是衡量抗肿瘤药物具有生物学活性的最直接指标。根据 <strong>[[RECIST标准]]</strong> (v1.1)，ORR 定义为获得<strong>[[完全缓解]]</strong> (CR) 和<strong>[[部分缓解]]</strong> (PR) 的患者总数占总可评估患者数的百分比（即 $ORR = \frac{CR+PR}{Total} \times 100\%$）。由于 ORR 的评估不依赖于随访时间（不像 OS 或 PFS），它常被用于单臂 II 期临床试验，作为申请 FDA <strong>[[加速审批]]</strong> 的主要依据，特别是在难治性肿瘤中。
+
             <strong>VHH-CAR-T 细胞疗法</strong>（<strong>VHH-based CAR-T Cell Therapy</strong>），是指利用<strong>[[纳米抗体]]</strong>（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对<strong>[[实体瘤]]</strong>（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong> 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。
 
         </p>
 
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     </div>
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ORR</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHH-CAR-T</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Endpoint: Tumor Shrinkage (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第18行： 第18行：
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                      
 
                      
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[Image of Chimeric Antigen Receptor Structure]
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                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">肿瘤缩小 / 直接疗效 / 瀑布图</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代细胞治疗平台</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">中文名称</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心组件</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">客观缓解率 / 有效率</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[VHH]] (Nanobody)</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">计算公式</th>
 
−
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">CR + PR</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">判定标准</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">RECIST v1.1, iRECIST</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">~15 kDa [cite: 75]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">核心优势</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型结构</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">评估快，样本量需求小</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VHH-CD8-OX40-CD3ζ [cite: 142]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">主要劣势</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">优势</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">不包含稳定(SD), 难测生存</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高渗透性、低免疫原性 [cite: 73]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; white-space: nowrap;">可视化</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要适应症</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[瀑布图]] (Waterfall Plot)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC) [cite: 39]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第51行： 第50行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">构成要素：CR 与 PR</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         ORR 仅包含那些肿瘤显著缩小的患者，不包含肿瘤没变大也没缩小的患者。根据 RECIST 1.1 标准（针对实体瘤）：
+
         传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：
 
     </p>
 
     </p>
 +
    <ul style="margin: 10px 0 20px 20px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>卓越的组织穿透力：</strong> VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>高稳定性与低免疫原性：</strong> VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>病毒包装效率高：</strong> VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。</li>
 +
    </ul>
  
−
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T</h2>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>完全缓解 (Complete Response, CR)：</strong>
 
−
            <br>所有靶病灶完全消失，全部病理淋巴结（包括靶结节和非靶结节）短径必须 <10 mm。这是治疗的最高境界。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>部分缓解 (Partial Response, PR)：</strong>
 
−
            <br>靶病灶直径之和相比基线（或治疗过程中的最小值）减少至少 <strong>30%</strong>。这意味着肿瘤负荷显著降低。</li>
 
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>重要排除：疾病稳定 (Stable Disease, SD)：</strong>
 
−
            <br>肿瘤缩小未达 PR 标准（<30%），或增大未达 PD 标准（<20%）。<strong>SD 不计入 ORR</strong>，但计入 DCR（疾病控制率）。</li>
 
−
    </ul>
 
 
      
 
      
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 <strong>HM2</strong> 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。
 +
    </p>
  
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">可视化：瀑布图 (Waterfall Plot)</h2>
+
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 100%;">
−
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
+
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">每根柱子代表一个病人</h3>
+
             <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">实验维度</th>
−
            在 ASCO 或 ESMO 会议上，展示 ORR 最经典的方式就是瀑布图。
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键结果</th>
−
            <br> - <strong>横轴：</strong> 每个柱子代表一名受试者。
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">数据支持</th>
−
            <br> - <strong>纵轴：</strong> 肿瘤大小相对于基线的变化百分比。
 
−
            <br> - <strong>向下：</strong> 柱子向下延伸代表肿瘤缩小。穿过 -30% 虚线的患者即为 PR/CR 贡献者（ORR 分子）。
 
−
            <br> - <strong>向上：</strong> 柱子向上延伸代表肿瘤增大（PD）。
 
−
        </p>
 
−
    </div>
 
−
 
 
−
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; width: 100%;">
 
−
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
−
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%; white-space: nowrap;">疗效指标</th>
 
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 35%;">包含内容</th>
 
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">临床意义</th>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; white-space: nowrap;">[[ORR]]<br>(客观缓解率)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">体外功能</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CR + PR</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>直接疗效</strong>。反映药物杀灭肿瘤的能力。用于单臂试验。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; white-space: nowrap;">[[DCR]]<br>(疾病控制率)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">体内药效</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CR + PR + SD</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>维稳能力</strong>。有些药（如 TKI）虽然不能让肿瘤显著缩小，但能让其停止生长，这对患者也有意义。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1×10<sup>7</sup> 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; white-space: nowrap;">[[CBR]]<br>(临床获益率)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">安全性</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CR + PR + SD (维持>6个月)</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未观察到明显的器官毒性或体重减轻。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">强调 SD 必须维持一定时间才算“获益”，排除了短期内缓慢进展的病例。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">优点与局限：ORR 的两面性</h2>
+
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;">
−
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">关键相关概念 (Key Related Concepts)</h3>
−
        ORR 是一把双刃剑，它快，但不一定准（相对于生存获益）。
+
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
−
    </p>
+
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[scFv]] (Single-chain variable fragment):</strong> 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。</li>
−
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
+
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Humanization]] (人源化):</strong> 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>优点 - 快速评估：</strong>  
+
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Solid Tumor]] (实体瘤):</strong> 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。</li>
−
            <br>通常在治疗后几周或几个月内通过 CT 就能判断。对于急需新药的晚期患者，高 ORR 的药物能迅速获得 FDA 的加速批准（Accelerated Approval）。</li>
+
        </ul>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>缺点 - 替代陷阱：</strong>
+
     </div>
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            <br>肿瘤缩小并不总是意味着活得更长。某些药物能让肿瘤暂时缩小（高 ORR），但随即产生耐药性反弹，导致 OS 无获益。</li>
 
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        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>缺点 - 忽略 SD：</strong>
 
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            <br>对于某些“抑瘤”而非“杀瘤”的药物（如血管生成抑制剂），ORR 可能很低，但 PFS 和 OS 却很好。此时仅看 ORR 会低估药物价值。</li>
 
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     </ul>
 
  
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">参考文献 (References)</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>FDA. (2018).</strong> <em>Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.</em> <strong>[[FDA Guidance]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>[Academic Review]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>Frontiers in Immunology</strong>, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28].
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：监管态度。FDA 承认 ORR 是单臂试验中评估抗肿瘤活性的关键指标，特别是在缺乏有效治疗的难治性疾病中，显著的 ORR（且持续时间 DOR 够长）可支持上市。</span>
 
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        </p>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
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            [2] <strong>Eisenhauer EA, et al. (2009).</strong> <em>New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).</em> <strong>[[European Journal of Cancer]]</strong>. 2009.<br>
 
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：测量金标准。RECIST 1.1 是定义 ORR 的全球通用“尺子”，规定了 -30% 的分界线，确保了不同试验间数据的一致性和可比性。</span>
 
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        </p>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
−
            [3] <strong>Jain RK, et al. (2012).</strong> <em>Biomarkers of response: how to define efficacy in the era of targeted therapies?</em> <strong>[[Nature Reviews Clinical Oncology]]</strong>. 2012.<br>
 
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制反思。探讨了在靶向治疗和免疫治疗时代，传统的基于肿瘤体积缩小的 ORR 评估可能存在的局限性（如假性进展、空洞形成等），提出了改进方向。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联指标</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[DOR]] (缓解持续时间) • [[DCR]] (疾病控制率) • [[TTR]] (至缓解时间)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[过继性细胞治疗]] (ACT) • [[免疫疗法]] (Immunotherapy)</td>
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">评价标准</td>
 
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                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[RECIST]] (实体瘤) • [[iRECIST]] (免疫治疗) • [[Cheson]] (淋巴瘤)</td>
 
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">可视化</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心组件</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[瀑布图]] (Waterfall Plot) • [[蜘蛛图]] (Spider Plot)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[纳米抗体]] (VHH) • [[嵌合抗原受体]] (CAR) • [[Claudin 18.2]]</td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">应用领域</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[加速审批]] • [[II期临床试验]] • [[新辅助治疗]] (pCR)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] (PDAC) • [[胃癌]] • [[实体瘤]]</td>
 
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             </tr>
 
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2026年1月4日 (日) 09:29的最新版本

VHH-CAR-T 细胞疗法（VHH-based CAR-T Cell Therapy），是指利用纳米抗体（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对实体瘤（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 Claudin 18.2 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。

VHH-CAR-T
(点击展开)


[Image of Chimeric Antigen Receptor Structure]

下一代细胞治疗平台
核心组件 VHH (Nanobody)
分子量 ~15 kDa [cite: 75]
典型结构 VHH-CD8-OX40-CD3ζ [cite: 142]
优势 高渗透性、低免疫原性 [cite: 73]
主要适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC) [cite: 39]

技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)

传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：

  • 卓越的组织穿透力： VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。
  • 高稳定性与低免疫原性： VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。
  • 病毒包装效率高： VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。

典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T

2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 HM2 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。

实验维度 关键结果 数据支持
体外功能 特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。 EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。
体内药效 在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。 1×107 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。
安全性 未观察到明显的器官毒性或体重减轻。 心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。

关键相关概念 (Key Related Concepts)

  • scFv (Single-chain variable fragment): 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。
  • Humanization (人源化): 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。
  • Solid Tumor (实体瘤): 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。
       参考文献 (References)

[1] [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28]. 

           医学知识图谱 · 导航
上级概念 过继性细胞治疗 (ACT) • 免疫疗法 (Immunotherapy)
核心组件 纳米抗体 (VHH) • 嵌合抗原受体 (CAR) • Claudin 18.2
应用领域 胰腺癌 (PDAC) • 胃癌 • 实体瘤
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=抗CLDN18.2_VHH-CAR-T细胞疗法&oldid=312647”