“抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法</strong>（<strong>Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T</strong>），是一种基于<strong>[[纳米抗体]]</strong>（VHH）构建的新型过继性细胞免疫疗法，旨在特异性靶向<strong>[[胰腺导管腺癌]]</strong>（PDAC）和胃癌细胞表面的紧密连接蛋白 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong>。与传统的基于<strong>[[scFv]]</strong>（单链可变片段）的CAR-T疗法不同，VHH-CAR-T利用了纳米抗体分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及组织穿透力强的特性，能够更有效地渗透实体瘤致密的基质。最新研究（2026）表明，基于人源化克隆 <strong>HM2</strong> 的CAR-T细胞在保持低免疫原性的同时，展现出卓越的抗肿瘤效能。
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             <strong>VHH-CAR-T 细胞疗法</strong>（<strong>VHH-based CAR-T Cell Therapy</strong>），是指利用<strong>[[纳米抗体]]</strong>（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对<strong>[[实体瘤]]</strong>（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong> 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。
 
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHH-CAR-T (CLDN18.2)</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHH-CAR-T</div>
 
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div>
 
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     <div style="width: 100px; height: 100px; line-height: 100px; background-color: #eee; color: #999; font-size: 10px;">CAR Structure</div>
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[Image of Chimeric Antigen Receptor Structure]
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                 </div>
 
                 </div>
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                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代实体瘤免疫疗法</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代细胞治疗平台</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
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                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">靶抗原</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心组件</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Claudin 18.2]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[VHH]] (Nanobody)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抗体类型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[人源化 VHH]] (纳米抗体)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">~15 kDa [cite: 75]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心克隆</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型结构</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">HM2 (源自 2-B08)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VHH-CD8-OX40-CD3ζ [cite: 142]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAR 结构</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">优势</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VHH-CD8-OX40-CD3ζ</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高渗透性、低免疫原性 [cite: 73]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">适应症</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要适应症</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[胰腺癌]], [[胃癌]]</td>
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                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC) [cite: 39]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第47行： 第50行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术原理：纳米抗体的优势</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
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         该疗法利用了 VHH 独特的结构特性来解决实体瘤治疗的痛点：
+
         传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：
−
        <br><strong>1. 增强的组织穿透 (Enhanced Penetration)：</strong> VHH 分子量极小（~15kDa），仅为传统 scFv 的一半。这使得 VHH-CAR-T 细胞更容易穿透胰腺癌致密的纤维化基质（Desmoplasia），直达肿瘤深部。
 
−
        <br><strong>2. 高稳定性与特异性 (Stability & Specificity)：</strong> 核心克隆 <strong>HM2</strong> 经人源化改造，不仅保留了纳摩尔级亲和力（EC50: 7.97-45.57 nM），且严格区分 CLDN18.2 与 CLDN18.1，<strong>[[脱靶毒性]]</strong>风险极低。
 
−
        <br><strong>3. 结构优化：</strong> 采用第二代 CAR 结构，包含 <strong>[[OX40]]</strong> 共刺激域，不仅促进 T 细胞的增殖，还显著提升了细胞因子（IFN-γ, TNF-α, GM-CSF）的分泌水平。
 
 
     </p>
 
     </p>
 +
    <ul style="margin: 10px 0 20px 20px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>卓越的组织穿透力：</strong> VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>高稳定性与低免疫原性：</strong> VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>病毒包装效率高：</strong> VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。</li>
 +
    </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">横向测评：VHH vs. scFv 疗效对比</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         基于2026年 <em>Frontiers in Immunology</em> 报道的临床前数据，HM2-CAR-T 在 PDAC 模型中展现了压倒性优势。
+
         2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 <strong>HM2</strong> 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。
 
     </p>
 
     </p>
  
第65行： 第70行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">实验分组</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">实验维度</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">给药方案</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键结果</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">抗肿瘤药效 (Efficacy)</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">数据支持</th>
−
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a;">安全性 (Safety)</th>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">[[阴性对照组]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">体外功能</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">Flag-CAR-T</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>无效。</strong> 肿瘤持续生长，所有小鼠在31天内死亡。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。</td>
−
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">/</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">[[HM2 高剂量组]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">体内药效</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1×10<sup>7</sup> cells</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>完全缓解 (CR)。</strong> 第17天肿瘤抑制率达100%，实现无瘤生存。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1×10<sup>7</sup> 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。</td>
−
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>安全。</strong> 无明显体重减轻，主要器官切片未见病理损伤。</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">[[HM2 低剂量组]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">安全性</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">3×10<sup>6</sup> cells</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未观察到明显的器官毒性或体重减轻。</td>
−
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>强效维持。</strong> 即使剂量降低，仍保持与阳性对照 scFv 相当的杀伤力。</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。</td>
−
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>安全。</strong> 显示出较宽的治疗窗口。</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
−
    </div>
 
−
 
−
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键特性：Clinical Potential</h2>
 
−
   
 
−
    <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #ffffff;">
 
−
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">Humanization (人源化设计)</h3>
 
−
        <p style="text-align: justify; color: #334155;">
 
−
            传统骆驼源 VHH 可能引起宿主免疫反应（HAMA）。本疗法通过 <strong>[[CDR移植]]</strong> 技术，将 VHH 移植到人类 VH 框架上（同源性 >75.5%），在不牺牲亲和力的情况下，显著降低了免疫原性，利于 CAR-T 细胞在体内的长期存续。
 
−
        </p>
 
 
     </div>
 
     </div>
  
 
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;">
 
     <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #b91c1c; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">Versatility (平台通用性)</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">关键相关概念 (Key Related Concepts)</h3>
−
         <p style="text-align: justify; color: #334155;">
+
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
−
             VHH 的基因序列短，便于病毒载体包装。研究指出，该 HM2 序列同样适用于构建 <strong>[[CAR-NK]]</strong> 细胞，并在体外实验中观察到了针对 CLDN18.2 阳性细胞的特异性杀伤，为异体通用型细胞治疗（Off-the-shelf）提供了可能性。
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[scFv]] (Single-chain variable fragment):</strong> 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。</li>
−
         </p>
+
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Humanization]] (人源化):</strong> 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。</li>
 +
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Solid Tumor]] (实体瘤):</strong> 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。</li>
 +
         </ul>
 
     </div>
 
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     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
 
     <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">关键参考文献 (References)</span>
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         <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">参考文献 (References)</span>
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [cite_start][1] <strong>Xing Y, Shi G, Nie L, et al. (2026).</strong> <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>[[Frontiers in Immunology]]</strong>, 16:1638585. [cite: 26]<br>
+
             [1] <strong>[Academic Review]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>Frontiers in Immunology</strong>, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28].
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            <span style="color: #475569;">[核心文献]：本词条的主要数据来源。详细报道了 HM2 VHH 的筛选、人源化过程及其在 NPSG 小鼠模型中的抗肿瘤活性。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
 
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第123行： 第116行：
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[免疫疗法]] (Immunotherapy) • [[过继性细胞治疗]] (ACT) • [[实体瘤治疗]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[过继性细胞治疗]] (ACT) • [[免疫疗法]] (Immunotherapy)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心组件</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心组件</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[VHH]] (纳米抗体) • [[Claudin 18.2]] (靶点) • [[CAR]] (嵌合抗原受体)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[纳米抗体]] (VHH) • [[嵌合抗原受体]] (CAR) • [[Claudin 18.2]]</td>
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            </tr>
 
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            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
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                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关疗法</td>
 
−
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Zolbetuximab]] (单抗) • [[CT041]] (scFv-CAR-T) • [[CAR-NK]]</td>
 
 
             </tr>
 
             </tr>
 
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             <tr>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">临床应用</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">应用领域</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC) • [[胃及胃食管结合部癌]] (GC/GEJ)</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] (PDAC) • [[胃癌]] • [[实体瘤]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
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2026年1月4日 (日) 09:29的最新版本

VHH-CAR-T 细胞疗法（VHH-based CAR-T Cell Therapy），是指利用纳米抗体（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对实体瘤（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 Claudin 18.2 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。

VHH-CAR-T
(点击展开)


[Image of Chimeric Antigen Receptor Structure]

下一代细胞治疗平台
核心组件 VHH (Nanobody)
分子量 ~15 kDa [cite: 75]
典型结构 VHH-CD8-OX40-CD3ζ [cite: 142]
优势 高渗透性、低免疫原性 [cite: 73]
主要适应症 胰腺导管腺癌 (PDAC) [cite: 39]

技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)

传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：

  • 卓越的组织穿透力： VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。
  • 高稳定性与低免疫原性： VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。
  • 病毒包装效率高： VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。

典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T

2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 HM2 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。

实验维度 关键结果 数据支持
体外功能 特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。 EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。
体内药效 在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。 1×107 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。
安全性 未观察到明显的器官毒性或体重减轻。 心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。

关键相关概念 (Key Related Concepts)

  • scFv (Single-chain variable fragment): 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。
  • Humanization (人源化): 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。
  • Solid Tumor (实体瘤): 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。
       参考文献 (References)

[1] [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28]. 

           医学知识图谱 · 导航
上级概念 过继性细胞治疗 (ACT) • 免疫疗法 (Immunotherapy)
核心组件 纳米抗体 (VHH) • 嵌合抗原受体 (CAR) • Claudin 18.2
应用领域 胰腺癌 (PDAC) • 胃癌 • 实体瘤
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