“抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法”的版本间的差异
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| − | + | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | |
| − | + | <strong>VHH-CAR-T 细胞疗法</strong>（<strong>VHH-based CAR-T Cell Therapy</strong>），是指利用<strong>[[纳米抗体]]</strong>（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对<strong>[[实体瘤]]</strong>（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 <strong>[[Claudin 18.2]]</strong> 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。 | |
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| + | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHH-CAR-T</div> | ||
| + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">(点击展开)</div> | ||
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| − | + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">下一代细胞治疗平台</div> | |
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| − | + | <tr> | |
| − | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心组件</th> | |
| − | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[VHH]] (Nanobody)</td> | |
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| − | + | <tr> | |
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">~15 kDa [cite: 75]</td> | ||
| + | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style=" | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">典型结构</th> |
| − | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">VHH-CD8-OX40-CD3ζ [cite: 142]</td> | |
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<tr> | <tr> | ||
| − | < | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">优势</th> |
| − | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">高渗透性、低免疫原性 [cite: 73]</td> | |
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| − | < | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要适应症</th> |
| − | + | <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c; font-weight: bold;">[[胰腺导管腺癌]] (PDAC) [cite: 39]</td> | |
| − | <td style="padding: | ||
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| − | <h2 style="border- | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)</h2> |
| − | <p> | + | |
| − | + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | |
| + | 传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题： | ||
</p> | </p> | ||
| − | <ul style=" | + | <ul style="margin: 10px 0 20px 20px; color: #334155;"> |
| − | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>卓越的组织穿透力：</strong> VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>高稳定性与低免疫原性：</strong> VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>病毒包装效率高：</strong> VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。</li> | |
</ul> | </ul> | ||
| − | <div style="background-color: # | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T</h2> |
| − | <h3 style="margin-top: 0; color: # | + | |
| − | <ul style="margin | + | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> |
| − | <li>< | + | 2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 <strong>HM2</strong> 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。 |
| − | <li>< | + | </p> |
| − | <li | + | |
| − | + | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 100%;"> | |
| + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"> | ||
| + | <tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">实验维度</th> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键结果</th> | ||
| + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">数据支持</th> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">体外功能</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #f8fafc;">体内药效</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1×10<sup>7</sup> 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600; background-color: #ffffff;">安全性</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">未观察到明显的器官毒性或体重减轻。</td> | ||
| + | <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | </table> | ||
| + | </div> | ||
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| + | <div style="margin-bottom: 25px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 20px; background-color: #f8fafc;"> | ||
| + | <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">关键相关概念 (Key Related Concepts)</h3> | ||
| + | <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[scFv]] (Single-chain variable fragment):</strong> 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Humanization]] (人源化):</strong> 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。</li> | ||
| + | <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Solid Tumor]] (实体瘤):</strong> 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。</li> | ||
</ul> | </ul> | ||
</div> | </div> | ||
| − | < | + | <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"> |
| − | + | <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">参考文献 (References)</span> | |
| − | + | ||
| − | < | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
| − | </ | + | [1] <strong>[Academic Review]</strong> Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). <em>VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models.</em> <strong>Frontiers in Immunology</strong>, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28]. |
| − | </ | + | </p> |
| + | </div> | ||
| − | <div style="margin | + | <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> |
| − | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> | |
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| + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">上级概念</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[过继性细胞治疗]] (ACT) • [[免疫疗法]] (Immunotherapy)</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心组件</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[纳米抗体]] (VHH) • [[嵌合抗原受体]] (CAR) • [[Claudin 18.2]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">应用领域</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[胰腺癌]] (PDAC) • [[胃癌]] • [[实体瘤]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
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2026年1月4日 (日) 09:29的最新版本
VHH-CAR-T 细胞疗法（VHH-based CAR-T Cell Therapy），是指利用纳米抗体（VHH，即重链单域抗体）替代传统的单链可变片段（scFv）作为抗原结合域（Antigen-Binding Domain）的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 [cite: 40]。得益于 VHH 分子量小（~15kDa）、折叠稳定性高及免疫原性低等特性，VHH-CAR-T 在应对实体瘤（尤其是胰腺导管腺癌 PDAC）时，展现出优于传统 scFv-CAR-T 的组织穿透能力和临床转化潜力 [cite: 73, 75]。最新研究证实，靶向 Claudin 18.2 的人源化 VHH-CAR-T（克隆号 HM2）能够在体内实现肿瘤的完全消退 [cite: 47, 463]。
技术原理与优势 (Mechanism & Advantages)
传统的 CAR-T 细胞通常使用单链可变片段（scFv）来识别肿瘤抗原，但 scFv 存在结构复杂、易聚集以及在实体瘤中渗透性差等局限性 [cite: 72]。VHH-CAR-T 通过引入纳米抗体解决了这些问题：
- 卓越的组织穿透力： VHH 分子量小（~15kDa），能够更有效地扩散进入致密的肿瘤微环境（如胰腺癌的基质），增加了 CAR-T 细胞接触并杀伤深层肿瘤细胞的机会 [cite: 73, 75]。
- 高稳定性与低免疫原性： VHH 具有优异的热稳定性和化学稳定性。经过人源化改造（CDR Grafting）的 VHH（如 HM2 克隆）与人类 VH 结构域高度同源（>75%），显著降低了宿主产生抗药抗体（ADA）的风险 [cite: 347, 44, 53]。
- 病毒包装效率高： VHH 的基因片段较短，使得逆转录病毒或慢病毒载体更容易进行包装和转导，有助于提升载体滴度和转导效率 [cite: 631]。
典型案例：抗 CLDN18.2 VHH-CAR-T
2026年，Xing 等人针对胰腺导管腺癌（PDAC）开发了基于人源化 VHH 克隆 HM2 的 CAR-T 细胞，并进行了详细的体内外验证 [cite: 1, 45, 140]。
| 实验维度 | 关键结果 | 数据支持 |
|---|---|---|
| 体外功能 | 特异性裂解 CLDN18.2 阳性细胞，无脱靶效应。 | EC50: 7.97-45.57 nM；IFN-γ, TNF-α 显著升高 [cite: 356, 451]。 |
| 体内药效 | 在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。 | 1×107 剂量组第17天肿瘤抑制率达100% [cite: 461, 464]。 |
| 安全性 | 未观察到明显的器官毒性或体重减轻。 | 心、肝、脾、肺、肾、胃病理切片正常 [cite: 470, 471]。 |
关键相关概念 (Key Related Concepts)
- scFv (Single-chain variable fragment): 传统的抗原结合域形式，由 VH 和 VL 通过连接肽串联而成，容易发生聚集，稳定性不如 VHH [cite: 72]。
- Humanization (人源化): 将动物源性抗体的 CDR 区移植到人类抗体框架上，以降低临床应用时的免疫排斥 [cite: 120]。
- Solid Tumor (实体瘤): 如 PDAC，具有致密的基质屏障，是 CAR-T 治疗的主要难点，也是 VHH 技术的主要突破口 [cite: 63]。
参考文献 (References)
[1] [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585[cite: 1, 28].