JAK 抑制剂

JAK 抑制剂（Janus Kinase Inhibitors，简称 Jakinibs）是一类调控细胞因子信号转导的精密小分子药物。它们通过拦截 JAK-STAT 通路，充当了免疫系统的“音量调节键”，能够将过度的炎症信号调低至生理稳态水平。不同于单克隆抗体（中和单一配体），Jakinibs 通过阻断胞内激酶域，实现了对数十种细胞因子信号的广谱或选择性抑制。从 骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 的克隆控制到 GvHD 管理 中的免疫重塑，Jakinibs 已成为现代精准免疫治疗中应用最广泛的小分子工具。

JAK 抑制剂 · 全维图谱

Janus Kinase Inhibitor Encyclopedia (点击展开)

                   JAK 抑制剂与激酶域结合模型

ATP 竞争型与变构抑制模型

物理化学性质	低分子量、脂溶性好
给药途径	口服 (主要), 外用凝胶
代谢器官	肝脏 (CYP3A4)
关键安全性预警	MACE 风险、VTE 血栓

生化逻辑：阻断信号传导的“第一级阶梯”

Jakinibs 的核心生化活性发生在 JH1 催化域。当细胞因子（如 IL-6）结合受体后，JAK 激酶需消耗 ATP 进行自磷酸化。Jakinibs 模拟 ATP 的结构，“楔入”激酶的活性口袋，使激酶处于“空转”状态，无法磷酸化下游的 STAT 蛋白。这一机制有效拦截了信号向细胞核的转运，从源头上限制了促炎因子的爆发性合成。

技术演进：三代 Jakinibs 的研发跨越

代际	核心代表药	设计目标与优势
第一代	鲁索替尼, 托法替布	泛 JAK 抑制（JAK1/2 或 JAK1/3），强效抗炎但存在造血毒性。
第二代	乌帕替尼, 菲达替尼	高度选择性抑制单一亚型（如 JAK1），旨在降低对造血系统的副作用。
第三代	德卡伐替尼 (Deucravacitinib)	变构抑制 TYK2，结合假激酶域 JH2，几乎无脱靶毒性。

临床景观：覆盖血液肿瘤、自免与皮肤病

• 血液系统肿瘤： 通过阻断 JAK2 V617F 突变信号，显著缩小骨髓纤维化（MF）患者的脾脏，改善全身恶病质状态。
• GvHD 管理： 鲁索替尼作为 aGvHD 和 cGvHD 的二线金标准，通过抑制效应 T 细胞并改善 组织纤维化，拯救了大量传统激素耐药患者。
• 自身免疫病： 在类风湿性关节炎（RA）和溃疡性结肠炎（UC）中，Jakinibs 的起效速度显著快于传统生物制剂。
• 皮肤科新宠： 在 特应性皮炎 (AD) 和 白癜风 的外用治疗中，Jakinibs 展示了重塑局部免疫稳态的独特能力。

安全性视窗：识别风险与临床监控

作为首席科学家，必须客观评估 ORAL Surveillance 研究带来的安全性警示。由于 JAK2 信号与血小板生成偶联，JAK3/TYK2 与脂质代谢相关：

       FDA 黑框警告要点：

• 心血管事件 (MACE)： 特别是对于 50 岁以上、伴有吸烟史的患者。
• 血栓形成 (VTE)： 需常规监测深静脉血栓及肺栓塞迹象。
• 严重感染： 疱疹病毒再激活（带状疱疹）风险显著升高，建议治疗前接种疫苗。
• 恶性肿瘤： 部分泛抑制剂可能增加非黑素瘤皮肤癌的发生风险。

药效评估：代谢平衡与次级突变耐药

Jakinibs 的疗效具有显著的个体差异，主要受以下因素驱动：

• 酶活性多态性： CYP3A4 酶的遗传差异决定了患者血药浓度的峰值。
• 信号旁路激活： 长期抑制 JAK 后，肿瘤细胞可能通过激活 MAPK 通路 或 PI3K 通路 产生代偿性耐药。
• 次级突变： 尽管少见，但激酶域（如 JAK2 Y931C）的次级突变会直接导致药物无法结合 ATP 口袋。

未来视野：超越竞争性抑制的新策略

未来的 JAK 抑制策略正从“阻断”向“消除”进化：

• JAK-PROTAC： 利用蛋白降解靶向联合体彻底降解 JAK 蛋白，有望解决 ATP 竞争性抑制剂的耐药问题。
• 变构抑制剂的普及： 针对 JH2 假激酶域 的研发将成为主流，以实现真正的“零脱靶”安全性。
• CAR-T 联合： 探索在 CAR-T 回输后短暂使用 Jakinibs，以防止 CRS (细胞因子风暴) 同时优化 T 细胞的代谢稳定性。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] O'Shea JJ, et al. (2015). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. NEJM.
[学术点评]：JAK 领域的圣经级综述，系统构建了从基础生化到临床疾病的因果链条。

[2] Ytterberg SR, et al. (2022). Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. NEJM.
[学术点评]：著名的 ORAL Surveillance 研究，为全球 Jakinibs 的安全性监控敲响了警钟，推动了精准用药指南的修订。

[3] Zeiser R, et al. (2021). Ruxolitinib for Chronic Graft-versus-Host Disease. NEJM.
[学术点评]：REACH3 临床试验结果，确立了 JAK 抑制剂在解决复杂慢性移植物损伤中的主导地位。

JAK 抑制剂 · 知识图谱关联

           JAK-STAT 通路 • 鲁索替尼 • GvHD 管理 • JAK2 V617F • 变构抑制 • JH2 结构域 • PROTAC 技术 • 细胞因子风暴 (CRS)