骨髓增殖性肿瘤 (MPN)
骨髓增殖性肿瘤（MPN，Myeloproliferative Neoplasms）是一类源于多能造血干细胞的克隆性恶性血液疾病。其病理特征为骨髓中一系或多系髓系细胞（红细胞、粒细胞、巨核细胞）的过度增殖，导致外周血细胞计数显著升高，并常伴有脾肿大、血栓风险及向 急性髓系白血病 (AML) 转化的潜力。自 2005 年发现 JAK2 V617F 突变以来，MPN 的诊疗已从传统的形态学描述跨越至分子驱动时代。
临床景观：BCR-ABL 阴性 MPN 的差异化表型
MPN 的分类基于受累细胞系的主导地位，不同亚群在临床表现与自然病程上具有显著差异：
| 亚型名称 | 核心血液学特征 | 突变景观 |
|---|---|---|
| 真性红细胞增多症 (PV) | 红细胞容量显著绝对增加。 | >95% 为 JAK2 V617F。 |
| 原发性血小板增多症 (ET) | 血小板持续显著升高，伴巨核细胞增生。 | JAK2 (60%), CALR (25%), MPL (5%)。 |
| 原发性骨髓纤维化 (PMF) | 骨髓纤维组织增生，髓外造血，幼红/幼粒细胞血象。 | 同 ET，但非驱动突变（ASXL1 等）预后意义大。 |
分子驱动：JAK 信号轴的持续激活
无论初始突变发生在何处，MPN 的共同生化终点均是 JAK-STAT 信号轴 的配体非依赖性激活：
- JAK2 突变： 发生在 JH2 结构域，解除其对 JH1 激酶域的自抑制，导致激酶持续处于“开启”状态。
- MPL 与 CALR 突变： MPL 突变直接导致受体二聚化；而 CALR 突变则产生带正电荷的 C 端，通过与 MPL 的胞外域互作，诱导受体构象改变并激活 JAK2。
- 炎症微环境： 增殖的克隆细胞分泌大量促炎细胞因子（IL-6, TNF-alpha），进一步激活 JAK1，形成恶性炎症反馈环路，驱动纤维化演进。
病理演进：骨髓微环境的纤维化重塑
MPN 的晚期常表现为骨髓造血空间的丧失。这一过程由恶性巨核细胞分泌的 TGF-β 和 PDGF 介导，诱导 肝星状细胞样成纤维细胞 活化。病理性 组织纤维化 导致造血功能向脾脏和肝脏转移，引发巨脾症及相关的压迫与疼痛。
转化医学：管理血栓风险与控制病程进展
- Jakinibs 的革命： 鲁索替尼（Ruxolitinib）作为 JAK1/2 双抑制剂，虽不一定能清除克隆，但能显著缩小脾脏并控制全身炎症相关症状。
- 干扰素系统： 长效干扰素 (Peginterferon) 展现了清除恶性克隆、诱导深度分子缓解的潜力，特别是在 PV 和 ET 早期患者中。
- 表观遗传与端粒酶： 针对 LSD1、BET 蛋白或端粒酶（Imetelstat）的新型疗法正在试图逆转骨髓纤维化的进程。
- 移植时机： 异基因造血干细胞移植仍是目前唯一能治愈 PMF 的手段，但需在 GvHD 管理 与治疗相关死亡率（TRM）间审慎平衡。
学术参考文献与权威点评
[1] Arber DA, et al. (2016). The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood.
[学术点评]：确立了分子突变（JAK2/CALR/MPL）在 MPN 诊断中的核心指标地位，标志着从单纯形态学向分子病理学的全面转型。
[2] Vannucchi AM, et al. (2015). Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. NEJM.
[学术点评]：RESPONSE 研究证实了 JAK 抑制剂在 PV 中的显著疗效，尤其是对羟基脲耐药或不耐受患者的症状控制。
[3] Klampfl T, et al. (2013). Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. NEJM.
[学术点评]：CALR 突变的发现填补了 JAK2 阴性 MPN 的最后一块拼图，揭示了内质网伴侣蛋白参与信号转导的独特路径。