“PI3K-gamma 抑制剂”的版本间的差异

来自医学百科
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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>PI3K-gamma 抑制剂</strong>（PI3K-gamma Inhibitors）是一类特异性阻断磷脂酰肌醇-3-激酶 gamma（PI3K-gamma/p110 gamma）亚型的靶向药物。不同于广泛表达的 alpha 和 beta 亚型，PI3K-gamma 主要局限于髓系免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）。该抑制剂被公认为调控肿瘤微环境（TME）免疫极性的“分子开关”，能够通过抑制 <strong>[[AKT]]</strong> 和 <strong>[[mTOR]]</strong> 信号，逆转 <strong>[[M2 型巨噬细胞]]</strong> 介导的免疫抑制，并增强 T 细胞对实体瘤的浸润。这使其成为联合 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong> 攻克难治性实体瘤的前沿策略。
+
             <strong>PI3K-gamma 抑制剂</strong>（PI3K-gamma Inhibitors）是一类精准靶向磷脂酰肌醇-3-激酶 gamma 亚型（p110 gamma）的小分子拮抗剂。在复杂的 <strong>[[肿瘤微环境 (TME)]]</strong> 中，PI3K-gamma 是髓系免疫细胞（如 TAM 和 MDSC）的“信号总闸”。该抑制剂通过截断 GPCR 驱动的激活链，诱导 <strong>[[肿瘤相关巨噬细胞]]</strong> 发生表型逆转，从而打破肿瘤的免疫抑制屏障。它是目前转化医学中将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”最具潜力的分子工具之一，尤其在克服 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 原发性耐药方面展现出卓越的临床前景。
 
         </p>
 
         </p>
 
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         <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none !important;">PI3K-gamma 抑制剂 · 极化开关</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none !important;">PI3K-gamma 抑制剂 · 核心 Profile</div>
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             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">PI3K-gamma Blockade Profile (点击展开)</div>
+
             <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Targeted Myeloid Modulation (点击展开)</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
−
                     [[文件:PI3K_gamma_Macrophage_Switch_Icon.png|110px|PI3K-gamma 介导的巨噬细胞极化切换示意图]]
+
                     [[文件:PI3K_gamma_Inhibition_Mechanism_Icon.png|110px|PI3K-gamma 抑制与巨噬细胞极化示意图]]
 
                 </div>
 
                 </div>
 
                  
 
                  
−
                 <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">髓系细胞定向阻断模型</div>
+
                 <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 15px; font-weight: 600;">p110 gamma 亚型选择性阻断模型</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心靶点</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">靶点基因</th>
−
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PI3K p110 gamma</td>
+
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">PIK3CG</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要代表药</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">优势细胞群</th>
−
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Eganelisib (IPI-549)</td>
+
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">TAM, MDSC, 中性粒细胞</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">免疫效应</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代表性药物</th>
−
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">M2 向 M1 极化逆转</td>
+
                     <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Eganelisib, Duvelisib</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床联合重点</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心生物学效应</th>
−
                     <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">PD-1 抑制剂、化疗</td>
+
                     <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">M2 向 M1 表型重塑</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第44行： 第44行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">分子逻辑：重塑 TAM 的“极化罗盘”</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">信号级联：GPCR 与 p110-gamma 的偶联</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         PI3K-gamma 抑制剂的独特价值在于其对髓系细胞信号流的精准修剪。在肿瘤微环境中，该靶点是调控免疫抑制的关键：
+
         PI3K-gamma 在生化上具有独特性，它是 I 类 PI3K 中唯一主要由 <strong>[[GPCR]]</strong>（G 蛋白偶联受体）激活的亚型。当肿瘤分泌的趋化因子（如 CCL2, CXCL12）结合巨噬细胞表面的受体后，激活 <strong>[[G-beta-gamma]]</strong> 亚基，直接招募并开启 PI3K-gamma：
 
     </p>
 
     </p>
−
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>截断抑制信号：</strong> 肿瘤分泌因子通过 GPCR 激活 PI3K-gamma，进一步活化 <strong>[[AKT]]</strong>。这一信号轴会抑制促炎基因的转录，同时增强 <strong>[[M2 型]]</strong> 相关基因（如 Arg-1, IL-10）的表达。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>AKT-mTOR 轴开启：</strong> 活化的 PI3K-gamma 生成 PIP3，触发下游 AKT 及 <strong>[[mTORC1]]</strong> 信号，这是维持 <strong>[[M2 极化]]</strong> 的关键代谢指令。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>恢复免疫原性：</strong> 抑制该通路后，巨噬细胞重新获得分泌 <strong>[[IL-12]]</strong> 和 <strong>[[TNF-alpha]]</strong> 的能力，从而招募并激活 CD8+ 效应 T 细胞。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制性因子爆发：</strong> 该信号通路诱导巨噬细胞产生 IL-10、TGF-beta 及精氨酸酶（Arg-1），直接抑制 T 细胞的增殖与杀伤。</li>
−
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间分布影响：</strong> 最新的成像研究显示，PI3K-gamma 抑制剂能改变巨噬细胞在肿瘤组织内部的物理分布，打破其对 T 细胞进入肿瘤核心区域的物理屏障。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">亚型特异性对比与代表药物</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">代谢影响：扭转“营养荒漠”与极化状态</h2>
 +
    [Image showing how PI3K-gamma inhibition changes macrophage metabolism and cytokine output]
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        抑制 PI3K-gamma 不仅仅是阻断一个激酶，它诱发了巨噬细胞从“抑炎代谢”向“促炎代谢”的全局切换：
 +
    </p>
 +
 
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 85%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">抑制剂类型</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">代谢维度</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表性化合物</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">未处理 (M2 优势型)</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">对肿瘤微环境的影响</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">抑制后 (M1 优势型)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>高选择性 gamma</strong></td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">主要能量路径</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Eganelisib (IPI-549)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">脂肪酸氧化 (FAO)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">精准逆转 <strong>[[TAM]]</strong> 抑制，毒性相对可控。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>有氧糖酵解</strong></td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">delta / gamma 双阻断</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">活性氧产生</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Duvelisib (IPI-145)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">低水平 ROS</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">同时抑制恶性 B 细胞及微环境中的髓系抑制细胞。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>高水平 ROS/NO</strong> (杀伤增强)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">泛 PI3K 抑制剂</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">氨基酸代谢</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Copanlisib</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高表达 Arg-1 (消耗精氨酸)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">直接抑制癌细胞生长，但免疫调节特异性较弱。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">表达 <strong>[[iNOS]]</strong> (合成一氧化氮)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">临床视角：破解“冷肿瘤”耐药僵局</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">临床应用：攻克 PD-1/CTLA-4 耐药的前哨</h2>
−
     [Image showing the synergistic mechanism of PI3K-gamma inhibitors with PD-1/PD-L1 blockade]
+
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        PI3K-gamma 抑制剂目前主要作为“增效剂”进入临床管线，核心目标是重构 <strong>[[TIL]]</strong> 的浸润格局：
 +
    </p>
 +
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合免疫检查点阻断：</strong> 临床前数据显示，单独使用 PD-1 抑制剂难以穿透由 M2 巨噬细胞构成的“物理/化学屏障”。加入 Eganelisib 后，巨噬细胞转向 M1，分泌 <strong>[[CXCL9/10]]</strong>，强力募集 CD8+ T 细胞。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>优化 [[CAR-T]] 治疗：</strong> 在实体瘤 CAR-T 治疗中，PI3K-gamma 抑制剂可减少 T 细胞回输后的 <strong>[[竭耗]]</strong> 速度，并削弱 TME 中 MDSC 的毒性抑制。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>化疗协同：</strong> 某些化疗药（如奥沙利铂）会诱导病理性单核细胞募集，联用抑制剂可防止这些新募集的细胞转化为促癌亚型。</li>
 +
    </ul>
 +
 
 +
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">预测与监测：如何识别获益人群？</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         在转化医学语境下，PI3K-gamma 抑制剂被视为 <strong>[[PD-1 抑制剂]]</strong> 的“增效加速器”：
+
         为了实现[[精准医疗]]，临床科学家正在开发针对 PI3K-gamma 抑制剂的生物标志物：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服抗 PD-1 耐药：</strong> 许多患者对免疫治疗不响应是由于 <strong>[[髓系来源抑制细胞]]</strong>（MDSC）和 M2 巨噬细胞的高浸润。联合 PI3K-gamma 抑制剂可重新“加热”这些免疫沙漠型肿瘤。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>髓系浸润深度：</strong> 通过 IHC 评估 <strong>CD163+/CD68+</strong> 巨噬细胞的比值。比值越高，提示微环境越偏向抑制性，使用 PI3K-gamma 抑制剂的潜力越大。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三阴性乳腺癌与尿路上皮癌：</strong> 临床试验数据显示，在高浸润 TAM 的患者亚群中，PI3K-gamma 抑制剂表现出了显著的单药活性或联合获益。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血清 IL-10/IL-12 比值：</strong> 治疗后该比值的下移是巨噬细胞发生表型转换的可靠外周血监测指标。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>安全性特征：</strong> 由于其靶点表达的局限性，其系统性毒性（如高血糖、皮疹）通常低于 alpha 亚型特异性抑制剂。主要的安全性监测重点在于免疫相关的肝脏或胃肠道不良反应。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[单细胞转录组]] 特征：</strong> 识别具有高度 p110-gamma 信号特征的髓系亚群，可作为临床试验的入组标准。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第97行： 第109行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Kaneda MM, et al. (2016).</strong> <em>PI3Kgamma is a molecular switch that controls immune suppression.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
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             [1] <strong>Kaneda MM, et al. (2016).</strong> <em>PI3K-gamma is a molecular switch that controls immune suppression.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该领域最具影响力的奠基性论文，首次揭示了 PI3K-gamma 是控制巨噬细胞 M1/M2 转换的全局开关。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究确立了 PI3K-gamma 作为巨噬细胞极化的中心旋钮，揭示了其在控制炎症类型方面的绝对主导权。</span>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>De Henau O, et al. (2016).</strong> <em>Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3K-gamma in myeloid cells.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
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             [2] <strong>De Henau O, et al. (2016).</strong> <em>Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3K-gamma.</em> <strong>Nature</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：同期发表的关键证据，确立了 PI3K-gamma 抑制剂与免疫检查点阻断联用能显著提升“冷肿瘤”生存率的临床逻辑。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：同期研究证实了抑制剂与免疫检查点阻断联用的协同逻辑，为目前所有相关的临床试验提供了核心药理学证据。</span>
 
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             [3] <strong>Wynn TA, et al. (2016).</strong> <em>Targeting macrophages in cancer.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
 
             [3] <strong>Wynn TA, et al. (2016).</strong> <em>Targeting macrophages in cancer.</em> <strong>Nature Reviews Cancer</strong>. <br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统论述了以 PI3K-gamma 抑制为代表的髓系靶向疗法如何重构肿瘤代谢与免疫自稳态。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统整理了髓系靶向疗法在现代肿瘤免疫地图中的坐标，将 PI3K-gamma 抑制剂定义为重构 TME 拓扑结构的关键。</span>
 
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         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PI3K-gamma 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
 
         <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">PI3K-gamma 抑制剂 · 知识图谱关联</div>
 
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         <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
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             [[PI3K-gamma]] • [[M2 极化]] • [[肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)]] • [[Eganelisib]] • [[PD-1 抑制剂]] • [[髓系信号轴]] • [[AKT/mTOR]]
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             [[M2 极化]] • [[肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)]] • [[Eganelisib (IPI-549)]] • [[AKT-mTOR 通路]] • [[PD-1 耐药]] • [[髓系来源抑制细胞 (MDSC)]] • [[CXCL9/10]]
 
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2025年12月29日 (一) 12:26的最新版本

PI3K-gamma 抑制剂（PI3K-gamma Inhibitors）是一类精准靶向磷脂酰肌醇-3-激酶 gamma 亚型（p110 gamma）的小分子拮抗剂。在复杂的 肿瘤微环境 (TME) 中，PI3K-gamma 是髓系免疫细胞（如 TAM 和 MDSC）的“信号总闸”。该抑制剂通过截断 GPCR 驱动的激活链，诱导 肿瘤相关巨噬细胞 发生表型逆转，从而打破肿瘤的免疫抑制屏障。它是目前转化医学中将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”最具潜力的分子工具之一，尤其在克服 PD-1 抑制剂 原发性耐药方面展现出卓越的临床前景。

PI3K-gamma 抑制剂 · 核心 Profile
Targeted Myeloid Modulation (点击展开)
p110 gamma 亚型选择性阻断模型
靶点基因 PIK3CG
优势细胞群 TAM, MDSC, 中性粒细胞
代表性药物 Eganelisib, Duvelisib
核心生物学效应 M2 向 M1 表型重塑

信号级联：GPCR 与 p110-gamma 的偶联

PI3K-gamma 在生化上具有独特性，它是 I 类 PI3K 中唯一主要由 GPCR（G 蛋白偶联受体）激活的亚型。当肿瘤分泌的趋化因子（如 CCL2, CXCL12）结合巨噬细胞表面的受体后，激活 G-beta-gamma 亚基，直接招募并开启 PI3K-gamma：

  • AKT-mTOR 轴开启： 活化的 PI3K-gamma 生成 PIP3，触发下游 AKT 及 mTORC1 信号，这是维持 M2 极化 的关键代谢指令。
  • 抑制性因子爆发： 该信号通路诱导巨噬细胞产生 IL-10、TGF-beta 及精氨酸酶（Arg-1），直接抑制 T 细胞的增殖与杀伤。

代谢影响：扭转“营养荒漠”与极化状态

   [Image showing how PI3K-gamma inhibition changes macrophage metabolism and cytokine output]

抑制 PI3K-gamma 不仅仅是阻断一个激酶，它诱发了巨噬细胞从“抑炎代谢”向“促炎代谢”的全局切换：

代谢维度 未处理 (M2 优势型) 抑制后 (M1 优势型)
主要能量路径 脂肪酸氧化 (FAO) 有氧糖酵解
活性氧产生 低水平 ROS 高水平 ROS/NO (杀伤增强)
氨基酸代谢 高表达 Arg-1 (消耗精氨酸) 表达 iNOS (合成一氧化氮)

临床应用：攻克 PD-1/CTLA-4 耐药的前哨

PI3K-gamma 抑制剂目前主要作为“增效剂”进入临床管线，核心目标是重构 TIL 的浸润格局：

  • 联合免疫检查点阻断： 临床前数据显示，单独使用 PD-1 抑制剂难以穿透由 M2 巨噬细胞构成的“物理/化学屏障”。加入 Eganelisib 后，巨噬细胞转向 M1，分泌 CXCL9/10，强力募集 CD8+ T 细胞。
  • 优化 CAR-T 治疗： 在实体瘤 CAR-T 治疗中，PI3K-gamma 抑制剂可减少 T 细胞回输后的 竭耗 速度，并削弱 TME 中 MDSC 的毒性抑制。
  • 化疗协同： 某些化疗药（如奥沙利铂）会诱导病理性单核细胞募集，联用抑制剂可防止这些新募集的细胞转化为促癌亚型。

预测与监测：如何识别获益人群？

为了实现精准医疗，临床科学家正在开发针对 PI3K-gamma 抑制剂的生物标志物：

  • 髓系浸润深度： 通过 IHC 评估 CD163+/CD68+ 巨噬细胞的比值。比值越高，提示微环境越偏向抑制性，使用 PI3K-gamma 抑制剂的潜力越大。
  • 血清 IL-10/IL-12 比值： 治疗后该比值的下移是巨噬细胞发生表型转换的可靠外周血监测指标。
  • 单细胞转录组 特征： 识别具有高度 p110-gamma 信号特征的髓系亚群，可作为临床试验的入组标准。
       学术参考文献与权威点评

[1] Kaneda MM, et al. (2016). PI3K-gamma is a molecular switch that controls immune suppression. Nature.
[学术点评]：该研究确立了 PI3K-gamma 作为巨噬细胞极化的中心旋钮，揭示了其在控制炎症类型方面的绝对主导权。

[2] De Henau O, et al. (2016). Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3K-gamma. Nature.
[学术点评]：同期研究证实了抑制剂与免疫检查点阻断联用的协同逻辑，为目前所有相关的临床试验提供了核心药理学证据。

[3] Wynn TA, et al. (2016). Targeting macrophages in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统整理了髓系靶向疗法在现代肿瘤免疫地图中的坐标，将 PI3K-gamma 抑制剂定义为重构 TME 拓扑结构的关键。

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