“KRAS G12”的版本间的差异

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| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | > 80% (在所有 KRAS 突变中)
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'''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇。它发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上，该位置处于蛋白质的 **P-loop**（磷酸盐结合环）区域。在正常生理条件下，第 12 位的甘氨酸允许蛋白质在激活态（GTP 结合）和失活态（GDP 结合）之间灵活转换。当该位点发生突变时，会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的进入，从而导致 GTP 水解受阻，使 KRAS 长期处于激活状态并发放致癌信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。
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'''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位置位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节蛋白质“开关”状态的核心枢纽。
  
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== 分子机制 ==
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在生理状态下，第 12 位的甘氨酸极具灵活性；一旦发生突变，替换后的氨基酸侧链会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的结合，从而使 KRAS 蛋白锁死在与 GTP 结合的“开启”状态，持续向下游发放增殖信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。
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G12 位点的突变通过改变 Switch I 和 Switch II 区域的构象，严重干扰了 RAS 循环的关闭过程。
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== 分子机制与通路 ==
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G12 位点突变通过干扰 Switch I 和 Switch II 区域的正常构象，导致以下核心通路被异常激活：
  
  
  
 
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== 亚型流行病学分布 ==
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KRAS G12 突变具有显著的癌种偏向性，这决定了临床精准诊疗的方向。
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== 主要亚型流行病学 ==
 
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KRAS G12 位点的突变具有显著的癌种特异性，不同氨基酸替换对应的流行程度各异。
 
  
 
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== 治疗策略进展 ==
 
== 治疗策略进展 ==
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历史上 KRAS G12 被认为“不可成药”，但近年的靶向疗法取得了突破：
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随着首个靶向药索托拉西布的获批，KRAS G12 突变已从“不可成药”变为精准医疗的前沿：
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* '''共价抑制剂'''：针对 [[KRAS G12C]] 的抑制剂（如索托拉西布）已上市。
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* '''小分子抑制剂'''：针对 [[KRAS G12C]] 的共价抑制剂已成熟；[[KRAS G12D]] 非共价抑制剂正在进行早期临床。
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* '''非共价抑制剂'''：针对 [[KRAS G12D]] 的小分子抑制剂正在进行临床试验。
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* '''泛 KRAS 策略'''：旨在同时阻断多种 G12 变体的非选择性抑制剂正在研发中。
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* '''多靶点抑制剂'''：研发中的“泛 KRAS”抑制剂旨在同时阻断多种 G12 变体。
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* '''细胞与免疫疗法'''：针对 G12V/D 等新抗原的 '''TCR-T''' 以及 mRNA 疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。
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* '''免疫/细胞疗法'''：针对 G12V/D 的 '''TCR-T''' 及新抗原疫苗是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司研究的前沿方向<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 突变簇与精准医疗导航</div>
 
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[MAPK通路]] • [[PI3K通路]] • [[RAL通路]]
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| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[泛KRAS抑制剂]] • [[TCR-T]]
 
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| style="padding: 8px;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[泛KRAS抑制剂]] • [[TCR-T]]
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| style="padding: 8px;" | [[胰腺导管腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]] • [[胆管癌]]
 
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2025年12月24日 (三) 20:49的版本

KRAS G12 突变热点
KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意
突变位置 12 号密码子 (G12)
正常氨基酸 甘氨酸 (Glycine)
突变发生率 > 80% (KRAS总突变)
生化性质 阻碍 GTP 水解，持续激活

KRAS G12 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位置位于蛋白质的磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节蛋白质“开关”状态的核心枢纽。

在生理状态下，第 12 位的甘氨酸极具灵活性；一旦发生突变，替换后的氨基酸侧链会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的结合，从而使 KRAS 蛋白锁死在与 GTP 结合的“开启”状态，持续向下游发放增殖信号[1]。

分子机制与通路

G12 位点突变通过干扰 Switch I 和 Switch II 区域的正常构象，导致以下核心通路被异常激活： 


   KRASG12-Mutant
   →
   RAF / MEK / ERK
   &
   PI3K / AKT / mTOR

亚型流行病学分布

KRAS G12 突变具有显著的癌种偏向性，这决定了临床精准诊疗的方向。

KRAS G12 常见突变亚型分布
亚型 氨基酸改变 优势癌种
KRAS G12D 天冬氨酸 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
KRAS G12C 半胱氨酸 非小细胞肺癌 (NSCLC)
KRAS G12V 缬氨酸 胰腺癌、结直肠癌
KRAS G12R 精氨酸 胰腺癌 (特定亚型)

治疗策略进展

随着首个靶向药索托拉西布的获批，KRAS G12 突变已从“不可成药”变为精准医疗的前沿：

  • 小分子抑制剂：针对 KRAS G12C 的共价抑制剂已成熟；KRAS G12D 非共价抑制剂正在进行早期临床。
  • 泛 KRAS 策略：旨在同时阻断多种 G12 变体的非选择性抑制剂正在研发中。
  • 细胞与免疫疗法：针对 G12V/D 等新抗原的 TCR-T 以及 mRNA 疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径[2]。

参考文献

  1. ↑ Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.
  2. ↑ Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.
KRAS G12 突变簇与精准医疗导航
主要亚型 KRAS G12C • KRAS G12D • KRAS G12V • KRAS G12R • KRAS G12A • KRAS G12S
治疗前沿 索托拉西布 • 阿达格拉西布 • MRTX1133 • 泛KRAS抑制剂 • TCR-T
相关疾病 胰腺导管腺癌 • 非小细胞肺癌 • 结直肠癌 • 胆管癌
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=KRAS_G12&oldid=310608”