“第四代EGFR-TKI研发进展”的版本间的差异

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== 第四代 EGFR-TKI 研发进展跟踪 ==
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由于第三代 [[EGFR-TKI]]（如[[奥希替尼]]）在发生 [[C797S|C797S 顺式突变（Cis）]]后，临床上尚无标准靶向方案，因此研发能够同时抑制 $Exon 19del/L858R$、$T790M$ 和 $C797S$ 的“第四代抑制剂”成为精准肿瘤学的核心攻效点。
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| name              = 第四代 EGFR-TKI
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== 概述 ==
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。该类药物主要通过非共价结合或变构调节机制，试图恢复对突变型激酶结构域的抑制力<ref name="Thress2015">{{cite journal |author=Thress KS, et al. |title=Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer |journal=Nature Medicine |year=2015 |volume=21 |pages=560-562 |doi=10.1038/nm.3854}}</ref>。
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== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
 
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 作用机制 / 靶点特性 !! 临床阶段 !! 核心竞争优势
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理特性 !! 临床阶段 !! 核心证据源/参考文献
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 高选择性三突变抑制剂（19del/L858R + T790M + C797S） || 临床 I/II 期 || 能够强效抑制三突变，且对野生型 EGFR 具有极高的选择性，副作用较小。
 
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 针对双突变（19del/L858R + C797S）及三突变 || 临床 I/II 期 || 具有极佳的[[血脑屏障]]穿透能力，适用于伴有[[脑转移]]的患者。
 
 
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Biotherapeutics]] || 三突变（Triple Mutant）抑制剂 || 临床 I/II 期 || 针对 C797S 顺式突变具有强效活性，是首批进入临床的四代药物之一。
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 高选择性三突变抑制 || 临床 I/II 期 || ASCO 2022: SYMPHONY Study<ref name="ASCO2022">{{cite conference |author=Elamin Y, et al. |title=BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC (SYMPHONY study) |book-title=2022 ASCO Annual Meeting |year=2022 |id=Abstract 9011}}</ref>
 
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| '''BDTX-1535''' || [[Black Diamond Therapeutics]] || MasterKey 广谱抑制剂 || 临床 I 期 || 除了 C797S，还能覆盖多种罕见的 EGFR 突变及胶质母细胞瘤相关的突变。
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 跨膜及入脑能力优化 || 临床 I/II 期 || AACR 2022: Poster #3615<ref name="AACR2022">{{cite conference |author=Spira A, et al. |title=A phase 1/2 study of the highly selective EGFR inhibitor, BLU-701, in EGFR-mutant NSCLC |book-title=2022 AACR Annual Meeting |year=2022}}</ref>
 
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| '''DA-4523''' || [[DAEWOONG Pharmaceutical]] || 非共价结合四代抑制剂 || 临床前/I 期 || 采用创新的非共价结合模式，旨在克服 C797 位点丢失后的结合难题。
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 针对 C797S 顺式突变 || 临床 I/II 期 || WCLC 2021: MA13.03<ref name="WCLC2021">{{cite conference |author=Lim SM, et al. |title=BBT-176, a 4th Generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy |book-title=2021 World Conference on Lung Cancer |year=2021}}</ref>
 
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| '''SH-1028''' || [[南京圣和药业]] || 国产原研高选择性四代 TKI || 临床 I 期 || 中国自主研发，针对奥希替尼耐药后的 C797S 突变表现出良好的初步安全性。
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研选择性 TKI || 临床 I/II 期 || CSCO 2023 指南更新解读<ref name="CSCO2023">{{cite report |title=2023年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南更新解读 |publisher=CSCO |year=2023}}</ref>
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| '''SY-5007''' || [[首药控股]] || 强效 EGFR C797S 抑制剂 || 临床 I 期 || 优化了药代动力学特性，旨在延长药物在体内的有效浓度时间。
 
 
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=== 研发难点与挑战 ===
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== 2. 研发难点与耐药机制演进 ==
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1. '''活性与选择性的平衡'''：在抑制突变型的同时，如何避免对野生型（Wild-type）EGFR 的抑制，以减少皮疹、腹泻等毒副作用。
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随着临床研究的深入，除了核心的 $C797S$ 突变，旁路激活（如 $MET$ 扩增）和新型二类耐药突变（如 $L718Q$）正成为新的挑战<ref name="Leonetti2019">{{cite journal |author=Leonetti A, et al. |title=Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer |journal=British Journal of Cancer |year=2019 |volume=121 |issue=9 |pages=725-737 |doi=10.1038/s41416-019-0573-8}}</ref>。
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2. '''血脑屏障（BBB）穿透'''：肺癌患者晚期常伴有脑转移，四代药必须具备优秀的入脑能力。
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3. '''耐药机制演化'''：研究发现，四代药使用后可能出现 L718Q 等新的突变位点，需提前布局联合用药。
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== 3. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
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当系统检测到患者发生奥希替尼耐药且存在 $C797S$ 顺式突变时，AI 决策引擎应基于《NCCN 2025版非小细胞肺癌指南》及前沿临床共识，优先考虑临床试验入组<ref name="NCCN2025">{{cite web |title=NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2025) |url=https://www.nccn.org/ |date=2025-01}}</ref>。
  
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=== 参考文献 ===
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== 参考文献 ==
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[[Category:第四代EGFR-TKI]]
 
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[[Category:研发中药物]]
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[[Category:精准医疗前沿]]
 
[[Category:精准医疗前沿]]

2025年12月24日 (三) 00:41的最新版本

CAS号
第四代 EGFR-TKI
4th Generation EGFR-TKI
分类 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因
临床意义
标准化编码
MeSH [1]
UMLS CUI
ICD-11
{{{cas_number}}}
研发/招募状态
当前状态 临床研究阶段 (Phase I/II)

概述[编辑 | 编辑源代码]

第四代 EGFR-TKI 是针对第三代抑制剂（如奥希替尼）耐药后产生的关键机制——C797S 顺式突变（Cis-mutation）而设计的下一代靶向药物。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。该类药物主要通过非共价结合或变构调节机制，试图恢复对突变型激酶结构域的抑制力[1]。

1. 全球主要研发管线 (Pipeline)[编辑 | 编辑源代码]

药物代号 开发企业 药理特性 临床阶段 核心证据源/参考文献
BLU-945 Blueprint Medicines 高选择性三突变抑制 临床 I/II 期 ASCO 2022: SYMPHONY Study[2]
BLU-701 Blueprint Medicines 跨膜及入脑能力优化 临床 I/II 期 AACR 2022: Poster #3615[3]
BBT-176 Bridge Bio 针对 C797S 顺式突变 临床 I/II 期 WCLC 2021: MA13.03[4]
SH-1028 圣和药业 国产原研选择性 TKI 临床 I/II 期 CSCO 2023 指南更新解读[5]

2. 研发难点与耐药机制演进[编辑 | 编辑源代码]

随着临床研究的深入，除了核心的 $C797S$ 突变，旁路激活（如 $MET$ 扩增）和新型二类耐药突变（如 $L718Q$）正成为新的挑战[6]。


3. Smart Doctor 诊疗建议逻辑[编辑 | 编辑源代码]

当系统检测到患者发生奥希替尼耐药且存在 $C797S$ 顺式突变时，AI 决策引擎应基于《NCCN 2025版非小细胞肺癌指南》及前沿临床共识，优先考虑临床试验入组[7]。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Thress KS, et al..&#32;Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer.&#32;Nature Medicine.&#32;2015,&#32;21:&#32;560-562.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
  2. ↑ 模板:Cite conference
  3. ↑ 模板:Cite conference
  4. ↑ 模板:Cite conference
  5. ↑ 模板:Cite report
  6. ↑ Leonetti A, et al..&#32;Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.&#32;British Journal of Cancer.&#32;2019,&#32;121&#32;(9):&#32;725-737.&#32;Error: Bad DOI specified模板:Namespace detect showall.&nbsp;
  7. ↑ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 1.2025).&#32;2025-01.&nbsp;
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