“第四代EGFR-TKI研发进展”的版本间的差异

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== 概述 ==
 
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。
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'''第四代 EGFR-TKI''' 是针对第三代抑制剂（如[[奥希替尼]]）耐药后产生的关键机制——'''[[C797S]] 顺式突变（Cis-mutation）'''而设计的下一代[[靶向药物]]<ref name="Thress2015">{{cite journal |author=Thress KS, et al. |title=Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer |journal=Nature Medicine |year=2015 |volume=21 |pages=560-562}}</ref>。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。
  
 
== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
 
== 1. 全球主要研发管线 (Pipeline) ==
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下表列出了目前处于临床前及临床阶段的代表性候选药物及其核心优势。
 
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理机制特性 !! 临床阶段 !! 核心竞争优势
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! 药物代号 !! 开发企业 !! 药理特性 !! 临床阶段 !! 核心参考文献/证据源
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 三突变高效抑制 || 临床 I/II 期 || 高选择性，避开野生型 EGFR，毒性低。
 
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 双/三突变覆盖 || 临床 I/II 期 || '''入脑能力强'''，针对脑转移患者。
 
 
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 三突变（Triple Mutant） || 临床 I/II 期 || 对 C797S 顺式突变具有强效活性。
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| '''BLU-945''' || [[Blueprint Medicines]] || 三突变高效抑制 || 临床 I/II 期 || ASCO 2022: SYMPHONY Study<ref name="ASCO2022">{{cite conference |title=SYMPHONY: Phase 1/2 study of BLU-945 in EGFR-mutant NSCLC |book-title=ASCO Annual Meeting |year=2022}}</ref>
 
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| '''BDTX-1535''' || [[Black Diamond]] || 广谱抑制 (MasterKey) || 临床 I 期 || 覆盖罕见突变及胶质母细胞瘤变体。
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| '''BLU-701''' || [[Blueprint Medicines]] || 双/三突变覆盖 || 临床 I/II 期 || AACR 2022: Poster #3615<ref name="AACR2022">{{cite conference |title=Discovery of BLU-701, a highly potent 4th Gen EGFR TKI |book-title=AACR Annual Meeting |year=2022}}</ref>
 
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研选择性 TKI || 临床 I/II 期 || 中国首批进入临床的四代药。
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| '''BBT-176''' || [[Bridge Bio]] || 三突变抑制剂 || 临床 I/II 期 || WCLC 2021: OA03.02<ref name="WCLC2021">{{cite conference |title=BBT-176, a Triple Mutant-Selective EGFR TKI |book-title=WCLC |year=2021}}</ref>
 
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| '''SY-5007''' || [[首药控股]] || 强效 C797S 抑制 || 临床 I 期 || 优化的药代动力学（PK）特性。
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| '''SH-1028''' || [[圣和药业]] || 国产原研 TKI || 临床 I/II 期 || 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 2023 年度进展报告<ref name="CSCO2023">{{cite report |title=2023 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南更新解读}}</ref>
 
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== 2. 临床试验与招募 (Clinical Trials) ==
 
== 2. 临床试验与招募 (Clinical Trials) ==
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以下为患者和医生可查阅的实时临床研究登记信息。
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以下试验代表了目前攻克 C797S 突变的最前沿阵地。
  
 
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! NCT 编号 !! 对应药物 !! 试验名称 !! 核心中心 (PI) !! 招募状态
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! NCT 编号 !! 对应药物 !! 核心中心 (PI) !! 招募状态
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780 NCT04862780] || '''BLU-945''' || SYMPHONY || [[MD Anderson]] (J. Heymach) || 正在招募
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05153408 NCT05153408] || '''BLU-701''' || HARMONY || [[广东省人民医院]] (吴一龙) || 正在招募
 
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04277494 NCT04277494] || '''SH-1028''' || 第一阶段研究 || [[上海市胸科医院]] (陆舜) || 正在招募
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04862780 NCT04862780] || '''BLU-945''' || [[MD Anderson]] (J. Heymach) || 正在招募
 
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05118711 NCT05118711] || '''SY-5007''' || 第一阶段研究 || [[中大肿瘤中心]] (张力) || 正在招募
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| [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05153408 NCT05153408] || '''BLU-701''' || [[广东省人民医院]] (吴一龙) || 正在招募
 
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== 3. 研发中的核心挑战 ==
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== 3. 研发挑战与耐药演变 ==
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虽然四代药前景广阔，但仍面临三大技术瓶颈：
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随着四代药进入临床，新的耐药位点如 $L718Q$ 已被发现，这提示了序贯治疗的复杂性<ref name="Leonetti2019">{{cite journal |author=Leonetti A, et al. |title=Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer |journal=British Journal of Cancer |year=2019 |volume=121 |pages=725-737}}</ref>。
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* '''选择性压力'''：如何在抑制 $C797S$ 的同时，不误伤野生型（WT）EGFR。
 
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* '''血脑屏障 (BBB)'''：约 30% 的耐药患者伴有脑转移，入脑效率决定了药物的生命周期。
 
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* '''后续耐药演化'''：如出现 $L718Q$ 或 $MET$ 扩增等新型旁路耐药。
 
  
 
== 4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
 
== 4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑 ==
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当系统识别到患者为 '''Osimertinib 耐药''' 且 '''C797S(+)''' 时：
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# '''第一建议'''：进行 NGS 检测确认是顺式（Cis）还是反式（Trans）。
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当系统识别到患者为 '''Osimertinib 耐药''' 且 '''C797S(+)''' 时，AI 应基于《NCCN 非小细胞肺癌临床指南》建议进行分层决策<ref name="NCCN2025">{{cite web |title=NCCN Guidelines: Non-Small Cell Lung Cancer V1.2025 |url=https://www.nccn.org/}}</ref>。
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# '''第二建议'''：若为 Cis，自动匹配上述表格中最近的招募中心。
 
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# '''第三建议'''：提示关注该中心学科带头人（PI）的最新学术观点。
 
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
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[[Category:第四代EGFR-TKI]]
 
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[[Category:临床试验招募]]
 
[[Category:临床试验招募]]
 
[[Category:肺癌精准医疗]]
 
[[Category:肺癌精准医疗]]

2025年12月24日 (三) 00:40的版本

CAS号
第四代 EGFR-TKI
4th Generation EGFR-TKI
分类 靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因
临床意义
标准化编码
MeSH [1]
UMLS CUI
ICD-11
{{{cas_number}}}
研发/招募状态
当前状态 临床开发中 (Clinical Development)

概述

第四代 EGFR-TKI 是针对第三代抑制剂（如奥希替尼）耐药后产生的关键机制——C797S 顺式突变（Cis-mutation）而设计的下一代靶向药物[1]。其核心目标是克服 $T790M/C797S$ 共存带来的全线耐药难题。

1. 全球主要研发管线 (Pipeline)

药物代号 开发企业 药理特性 临床阶段 核心参考文献/证据源
BLU-945 Blueprint Medicines 三突变高效抑制 临床 I/II 期 ASCO 2022: SYMPHONY Study[2]
BLU-701 Blueprint Medicines 双/三突变覆盖 临床 I/II 期 AACR 2022: Poster #3615[3]
BBT-176 Bridge Bio 三突变抑制剂 临床 I/II 期 WCLC 2021: OA03.02[4]
SH-1028 圣和药业 国产原研 TKI 临床 I/II 期 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 2023 年度进展报告[5]

2. 临床试验与招募 (Clinical Trials)

以下试验代表了目前攻克 C797S 突变的最前沿阵地。

NCT 编号 对应药物 核心中心 (PI) 招募状态
NCT04862780 BLU-945 MD Anderson (J. Heymach) 正在招募
NCT05153408 BLU-701 广东省人民医院 (吴一龙) 正在招募

3. 研发挑战与耐药演变

随着四代药进入临床，新的耐药位点如 $L718Q$ 已被发现，这提示了序贯治疗的复杂性[6]。

4. Smart Doctor 诊疗建议逻辑

当系统识别到患者为 Osimertinib 耐药 且 C797S(+) 时，AI 应基于《NCCN 非小细胞肺癌临床指南》建议进行分层决策[7]。

参考文献

  1. ↑ Thress KS, et al..&#32;Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer.&#32;Nature Medicine.&#32;2015,&#32;21:&#32;560-562.&nbsp;
  2. ↑ 模板:Cite conference
  3. ↑ 模板:Cite conference
  4. ↑ 模板:Cite conference
  5. ↑ 模板:Cite report
  6. ↑ Leonetti A, et al..&#32;Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer.&#32;British Journal of Cancer.&#32;2019,&#32;121:&#32;725-737.&nbsp;
  7. ↑ NCCN Guidelines: Non-Small Cell Lung Cancer V1.2025.&nbsp;
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