自抑制
自抑制（Auto-inhibition）是指蛋白质（通常是酶或受体）通过其自身的某个结构域或片段，以分子内相互作用的方式抑制自身生物活性的调节机制。这就像给蛋白装上了一个内置的“安全锁”或“刹车”，防止其在没有上游信号（如配体结合或磷酸化）的情况下发生组成性激活。自抑制是细胞信号转导中维持“信噪比”的关键，许多致癌突变（如 EGFR 的 19del 或 BRAF 的 V600E）的本质，正是因为破坏了这种自抑制机制，导致激酶失控激活，从而驱动肿瘤生长。
分子机制：蛋白质的“自我封锁”
自抑制通常涉及蛋白质不同结构域之间的物理接触，主要通过以下三种模式实现：
- 假底物抑制 (Pseudosubstrate Inhibition)：
酶的调节结构域含有一段模拟底物序列（假底物），它能插入并占据酶的活性中心，但因缺乏关键的被修饰位点（如丝氨酸被替换为丙氨酸）而无法发生反应，从而阻断真正底物的进入。例如 PKC 和 CaMKII。 - 空间位阻 (Steric Hindrance)：
调节片段（如“盖子”或“环”）覆盖在活性位点表面，或将蛋白锁定在某种僵硬的、不具备催化能力的构象中。例如，Src 激酶通过 SH2 和 SH3 结构域与其尾部的磷酸化酪氨酸结合，将激酶域“折叠”成非活性状态。 - 变构锁定 (Allosteric Locking)：
这在 EGFR 中最为典型。在未结合配体时，EGFR 胞外域处于“系留”构象（Tethered Conformation），防止二聚化臂暴露，从而阻止受体发生自发的二聚化和激活。
临床警示：癌症中的“刹车失灵”
突变破坏自抑制 = 驱动癌症
许多著名的致癌突变并非赋予蛋白“新功能”，而是破坏了其原有的“自抑制”机制。
EGFR 19del 的例子：
野生型 EGFR 激酶域受到 β3-αC环 的构象限制，处于自抑制状态。Exon 19 del 缩短了这一环路，破坏了抑制性构象，使激酶“永久性”地处于开放活跃状态，不再依赖外部信号。这就是为什么该突变会导致肺癌，以及为什么它对抑制剂（如奥希替尼）如此敏感的原因。
| 状态对比 | 自抑制状态 (OFF) | 激活状态 (ON) |
|---|---|---|
| 构象特征 | 闭合 (Closed)、折叠、系留 (Tethered) | 开放 (Open)、伸展、二聚化 |
| 催化活性 | 极低或无 | 高 |
| 维持机制 | 分子内氢键、疏水作用 | 磷酸化、配体结合 |
| 被破坏后果 | 组成性激活 (致癌) | 功能丧失 (功能缺失突变) |
学术参考文献与权威点评
[1] Pufall MA, Graves BJ. (2002). Autoinhibitory domains: modular effectors of cellular regulation. Annual Review of Cell and Developmental Biology.
[学术点评]：综述经典。详细阐述了自抑制结构域作为细胞信号“模块化开关”的普遍性，解释了从转录因子到激酶的广泛调节机制。
[2] Zhang X, Gureasko J, Shen K, et al. (2006). An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor. Cell.
[学术点评]：机制突破。该研究揭示了 EGFR 激酶结构域独特的自抑制和激活机制，证明了其不同于其他激酶的“不对称二聚体”激活模式。