Y537S
Y537S 是 ESR1 基因 配体结合域（LBD）发生的临床意义最为重大的错义突变之一，具体为第 537 位的 酪氨酸（Tyr）被 丝氨酸（Ser）取代。作为 ER+ 乳腺癌 获得性耐药的核心驱动因素，Y537S 赋予了 雌激素受体 α（ERα）极高的 本底活性（Constitutive Activity），使其完全脱离对雌激素的依赖。在临床表型上，Y537S 携带者往往表现出比 D538G 更强的侵袭性，且对传统内分泌药物（如 氟维司群）的敏感性下降更为显著。
分子机制：氢键网络驱动的自我激活
Y537S 位于 ERα 的核心功能区 螺旋 12（Helix 12），该区域的构象直接决定了受体是处于静息态还是激活态。
- 氢键锁定效应： 在 Y537S 突变中，丝氨酸侧链的羟基能够与临近残基形成异常的 氢键 网络。这种微观力量将 Helix 12 牢牢锁定在激活构象中，模拟了 雌二醇 结合后的状态。
- 高效招募辅助因子： 实验数据显示，Y537S 突变体招募 转录辅激活因子（如 SRC-1）的效率远高于 野生型 甚至高于 D538G。这导致即使在雌激素极度匮乏的环境下，肿瘤细胞的生长通路依然处于“满载运行”状态。
- 克隆优势： 由于其极强的生长驱动力，Y537S 克隆在接受 芳香化酶抑制剂（AI）治疗的压力下具有显著的存活优势，是 获得性耐药 中的“优势种群”。
突变亚型横向对比：Y537S vs D538G
| 评估维度 | Y537S | D538G |
|---|---|---|
| 本底活性 | 极强 (最高) | 中等偏强 |
| AI 耐药性 | 完全耐药 | 完全耐药 |
| 氟维司群 敏感性 | 显著下降 (IC50 极高) | 部分敏感 |
| 预后生存期 | 更短的 PFS / OS | 较短 |
针对性治疗策略
面对最强耐药突变的临床路径：
- 口服 SERD 的剂量依赖： 在 EMERALD 研究 中，针对 Y537S 突变，艾拉司群（Elacestrant）显示出比传统疗法更好的降解效果。研究指出，该位点可能需要更高浓度的药物暴露才能彻底中和受体活性。
- 联合 CDK4/6 抑制剂： 针对 Y537S 的高转录活性，单纯封堵受体往往不够，通常需要联合 阿贝西利 等强力周期抑制剂来协同控制。
- 动态监测： 建议利用 ctDNA 监测 Y537S 的 等位基因分数（VAF），一旦发现其丰度上升，应立即考虑更换内分泌骨架。
学术参考文献与权威点评
[1] Toy W, et al. (2013). ESR1 ligand-binding domain mutations in metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[里程碑研究]：通过功能实验证明 Y537S 是所有 ESR1 突变中本底活性最强的一个。
[2] Fanning SW, et al. (2016). The structural basis of ESR1 mutations in resistance to endocrine therapy. eLife.
[结构解析]：详细描述了 537 位丝氨酸如何通过氢键锁定受体激活态。
[3] Jeschke U, et al. (2023). Precision Medicine in Breast Cancer: Focus on ESR1. Review in Oncology.
[学术综述]：汇总了 Y537S 在最新口服 SERD 临床试验中的亚组表现。