ESR1
ESR1（雌激素受体 1）基因位于染色体 6q25.1，编码 雌激素受体 α（Estrogen Receptor alpha）蛋白质。作为核受体超家族（Nuclear Receptor Superfamily）的一员，ESR1 在乳腺组织的发育及乳腺癌（Breast Cancer）的演进中发挥核心作用。在临床上，ESR1 的 配体结合域（LBD）突变（如 Y537S 和 D538G）是导致 ER 阳性晚期乳腺癌对 芳香化酶抑制剂（AIs）产生 获得性耐药（Acquired Resistance）的关键机制。针对此类突变，新型口服 选择性雌激素受体降解剂（SERDs）如 艾拉司群（Elacestrant）已获得 FDA 批准应用。
分子机制：从“配体依赖”到“持续激活”
在正常生理状态下，雌激素受体 α 的激活高度依赖于 雌二醇（Estradiol）的结合。然而，在经过 芳香化酶抑制剂 长期治疗后，肿瘤细胞常发生 ESR1 基因突变。
- 构象改变： ESR1 突变多集中在 Helix 12 区域，这使得受体在没有 配体 的情况下也能稳定在活性构象，持续招募 转录辅激活因子（Co-activators）。
- 本底活性： 这种“常开”状态（Constitutive Activity）使得肿瘤细胞不再依赖外源性雌激素，从而对 AI 药物产生耐药。
- 动态监测： ESR1 突变通常是原发灶不具备、而在复发转移灶中产生的，因此推荐通过 循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行动态监测。
主要突变亚型及其临床意义
| 突变位点 (Amino Acid) | 发生频率 | 临床评价与 治疗策略 |
|---|---|---|
| D538G | 30% - 40% | 最常见位点，对 芳香化酶抑制剂 高度耐药，对 艾拉司群 依然敏感。 |
| Y537S | 15% - 20% | 高侵袭性，本底活性最强，对 氟维司群 敏感性显著下降。 |
| E380Q / L536R | < 10% | 少见位点，同样参与介导 内分泌耐药（Endocrine Resistance）。 |
治疗方案：口服 SERD 与 联合用药
根据 NCCN 指南 与最新的临床共识：
- 首选方案： 艾拉司群（Elacestrant）在 EMERALD 研究中证实了其在 ESR1 突变患者中的卓越 无进展生存期。
- 联合方案： 常与 CDK4/6 抑制剂（如 哌柏西利、阿贝西利）或 mTOR 抑制剂（如 依维莫司）联用以克服耐药。
- 二线选择： 传统 氟维司群（Fulvestrant）肌肉注射，但在 ESR1 突变背景下获益弱于新型 口服 SERD。
学术参考文献与权威点评
[1] Toy W, et al. (2013). ESR1 ligand-binding domain mutations in metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[核心文献]：首次大规模报道了 ESR1 突变在晚期 乳腺癌 耐药中的驱动作用。
[2] Bidard FC, et al. (2022). Elacestrant vs Standard Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer (EMERALD). Journal of Clinical Oncology.
[临床研究]：奠定了 艾拉司群 治疗 ESR1 突变人群的标准地位。