VTN
VTN（Vitronectin，玻连蛋白，又称 S-Protein）是一种多功能的糖蛋白，广泛存在于血浆和细胞外基质 (ECM) 中。它被誉为细胞粘附的“分子胶水”和止血纤溶系统的“调节枢纽”。VTN 含有经典的 RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸) 序列，能与细胞表面的 整合素 (特别是 αvβ3) 结合，促进细胞的粘附、铺展和迁移。此外，VTN 还是 PAI-1 (纤溶酶原激活物抑制剂-1) 的主要生理稳定剂，通过延长 PAI-1 的半衰期来抑制纤溶过程。在免疫系统中，VTN 作为补体级联反应的终末调节因子，能结合并抑制 C5b-9 膜攻击复合物 (MAC) 的组装，从而保护宿主细胞免受溶解。在病理状态下，VTN 在肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 及肿瘤转移中发挥关键作用。
分子机制：多结构域的“瑞士军刀”
VTN 的功能多样性源于其独特的结构域组织，它能像桥梁一样连接纤溶系统、细胞骨架和免疫系统。
- SMB 结构域 (N端)：
即 Somatomedin B 结构域。这是 PAI-1 的高亲和力结合位点。PAI-1 本身极不稳定，但在与 VTN 结合后，其活性半衰期显著延长，从而有效抑制 uPA 和 tPA 介导的纤维蛋白溶解。 - RGD 序列 (细胞粘附)：
紧邻 SMB 结构域的是 RGD 基序。它特异性识别并结合细胞表面的 整合素αvβ3 等。这不仅介导细胞在 ECM 上的“抓取”和迁移，还触发胞内信号通路（如 FAK/Src），促进细胞存活。 - 构象变化 (Conformational Switch)：
VTN 存在“天然态”（折叠）和“多聚态”（伸展）两种构象。当结合 PAI-1、凝血酶或补体复合物时，VTN 会发生构象改变并多聚化，暴露肝素结合位点，锚定在受损组织或富含 ECM 的区域。
临床图谱：纤维化与眼底病变
肝纤维化生物标志物
在慢性肝病（如乙肝、NASH）中，肝星状细胞合成大量 VTN 沉积在细胞外基质中。
应用： VTN 的循环水平或特定片段常作为评估肝纤维化程度的无创生物标志物之一。在 NASH 药物研发中，VTN 水平的下降常被视为治疗反应的替代终点。
| 疾病类型 | 机制特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 年龄相关性黄斑变性 (AMD) | 沉积于玻璃膜疣 (Drusen) | VTN 是玻璃膜疣的主要蛋白成分之一。它在视网膜下的异常沉积可能通过调节局部补体活性，促进慢性炎症和 RPE 细胞损伤。 |
| 肿瘤转移 | Integrin αvβ3 信号 | 肿瘤细胞（如黑色素瘤、胶质瘤）利用高表达的整合素与基质中的 VTN 结合，促进侵袭。同时，VTN 保护循环中的肿瘤细胞免受补体溶解。 |
| 冠状动脉疾病 | PAI-1 稳定化 | VTN 通过稳定 PAI-1，抑制纤维蛋白溶解，从而增加血栓形成的风险，促进动脉粥样硬化斑块的稳定性。 |
治疗策略：打破粘附与溶解的平衡
VTN 本身通常不是直接的药物靶点，但针对其相互作用伙伴（Integrin, PAI-1）的策略均涉及阻断 VTN 的功能。
- 整合素拮抗剂：
如 Cilengitide (西仑吉肽)。这是 RGD 序列的环肽模拟物，旨在阻断 VTN（及其他 RGD 蛋白）与 αvβ3/αvβ5 整合素的结合，从而抑制肿瘤血管生成和转移。 - PAI-1 抑制剂：
部分小分子 PAI-1 抑制剂的设计原理是占据 PAI-1 上的 VTN 结合位点，或诱导 PAI-1 构象改变使其无法结合 VTN，从而加速 PAI-1 的清除，促进血栓溶解。 - 生物材料涂层：
在组织工程中，常利用重组 VTN 或其 RGD 肽段修饰支架材料，以促进干细胞（如 iPSCs）的贴壁和生长（Xeno-free culture）。
学术参考文献与权威点评
[1] Preissner KT. (1991). Structure and biological role of vitronectin. Annual Review of Cell Biology. 1991;7:275-310.
[学术点评]：综述经典。系统阐述了 VTN 的结构域功能、作为“S-蛋白”在补体系统中的作用以及作为细胞粘附分子的双重身份。
[2] Seiffert D, et al. (1990). The cell adhesion molecule vitronectin interacts with the unstable plasminogen activator inhibitor type 1 to promote a stable conformation. Nature. 1990;346(6284):471-474.
[学术点评]：机制发现。首次揭示了 VTN 是 PAI-1 的生理性辅助因子，解释了为何血浆中的 PAI-1 能够保持活性，而非迅速转变为潜在状态。
[3] Felding-Habermann B, et al. (2001). Integrin activation controls metastasis in human breast cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(4):1853-1858.
[学术点评]：肿瘤转移。证明了激活态的 αvβ3 整合素通过结合 VTN，支持乳腺癌细胞在淋巴结和骨骼的定植，确立了 VTN 在转移微环境中的作用。
[4] Hageman GS, et al. (1999). Vitronectin is a constituent of ocular drusen and the vitronectin gene is expressed in human retinal pigmented epithelial cells. FASEB Journal. 1999;13(3):477-484.
[学术点评]：眼科突破。首次在 AMD 患者的玻璃膜疣中鉴定出 VTN，将其与年龄相关的视网膜病变联系起来，提示了补体调节异常的病理机制。