VC004

VC004 是一种处于临床研究阶段的创新型小分子 ClpP 激活剂（Mitochondrial ClpP Activator）。它通过变构激活线粒体内的 酪蛋白分解蛋白酶 P（ClpP），诱导线粒体基质内蛋白质的非受控降解。这种独特的机制会特异性破坏肿瘤细胞（尤其是白血病干细胞）的线粒体呼吸链复合体，导致线粒体功能衰竭、ATP 耗竭并触发细胞凋亡。作为针对代谢依赖性肿瘤的精准疗法，VC004 为 急性髓系白血病（AML）及某些实体瘤提供了区别于传统化疗和信号抑制剂的全新治疗维度。

VC004

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Mitochondrial Target Icon

线粒体蛋白酶激活剂

核心靶点	ClpP (线粒体)
药物类型	小分子变构激活剂
Entrez Gene	1326 (CLPP)
UniProt	Q00003
分子量	约 450 到 500 Da
给药途径	口服 (Oral)
开发公司	Vanquish Oncology / MOMA

分子机制：开启线粒体内的“蛋白粉碎机”

VC004 的药理逻辑基于对正常线粒体蛋白稳态平衡的破坏，通过以下步骤发挥抗肿瘤作用：

• 变构激活 ClpP： VC004 结合在 ClpP 酶的疏水袋中，导致原本依赖辅助蛋白 ClpX 才能开启的酶孔径发生永久性扩张。
• 无选择性蛋白水解： 处于激活状态的 ClpP 会非特异性地降解线粒体内的关键蛋白质，尤其是 呼吸链复合体 的核心组分（如 SDHA、COX-IV 等）。
• 代谢灾难诱导： 呼吸链的瓦解导致线粒体膜电位丧失，氧耗量骤减，ATP 产生停止，同时产生大量的活性氧（ROS）。
• 选择性杀伤： 白血病细胞（特别是 白血病干细胞）比正常造血干细胞更依赖线粒体氧化磷酸化，因此 VC004 展现出了良好的治疗窗口。

临床景观：AML 与血液肿瘤研究矩阵

研究阶段	目标患者群体	核心发现/临床终点
Phase I 剂量探索	复发或难治性 急性髓系白血病 (AML)。	评估安全耐受性、药代动力学（PK）及初步的骨髓原始细胞清除能力。
实体瘤探索	具有线粒体代谢缺陷的晚期实体瘤。	研究 VC004 在缺乏特定代谢酶的实体瘤模型中的抑瘤效应。
联合方案研究	VC004 联合 维奈妥拉。	探索两种不同凋亡路径（BCL-2 抑制与线粒体损伤）的协同杀伤潜力。

治疗策略：代谢精准化与安全性考量

• 患者分层标志物： 理论上，ClpP 蛋白表达 水平较高的患者可能对 VC004 更为敏感。临床中正探索通过线粒体 DNA 拷贝数及代谢丰度进行预筛选。
• 器官毒性监控： 线粒体在肝脏和心脏中高度丰富，需严密监测转氨酶水平及 心功能储备，以防范潜在的全身性代谢干扰。
• 给药周期设计： 通常采用间歇性口服给药，旨在给正常细胞留出恢复线粒体蛋白平衡的时间窗口。
• 耐药机制预防： 需警惕肿瘤细胞通过下调 ClpP 表达或上调线粒体自噬产生耐药，建议尽早介入多靶点联合治疗。

关键相关概念

ClpP：线粒体内的一种关键伴侣依赖性蛋白酶，VC004 的直接作用靶标。

ONC201：另一种著名的 ClpP 激动剂，常被作为 VC004 药理活性对比的标杆分子。

氧化磷酸化 (OXPHOS)：VC004 摧毁的核心产能方式，白血病细胞的“代谢软肋”。

VO-101：VC004 及其后续优化化合物在部分管线披露中的关联代号。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Ishizawa J, et al. (2019). Mitochondrial Protease ClpP is a Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 35(5):833-851.
[核心点评]：该项基石研究详细阐述了 VC004 对 ClpP 的激活机制及其在 AML 动物模型中的强效抑瘤活性。

[2] Nievergall E, et al. (2022 Review). Targeting mitochondrial metabolism in AML: Emerging clinical candidates like VC004. Blood Reviews update.

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