维奈妥拉
维奈妥拉（Venetoclax，商品名：唯可来）是一种首创的（First-in-class）、高选择性口服 BCL-2 抑制剂。作为一种 **BH3 模拟物**，它通过模拟促凋亡蛋白的结构竞争性结合 BCL-2 蛋白，释放被封锁的促凋亡因子，从而直接诱导肿瘤细胞发生 **细胞凋亡**。维奈妥拉的获批标志着血液肿瘤治疗进入了“非化疗”的靶向凋亡时代，尤其在 慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 急性髓系白血病（AML）的一线及复发治疗中展现了极高的临床价值，显著提升了患者的完全缓解率。
分子机制：通过 BH3 模拟恢复凋亡
维奈妥拉的作用机制打破了肿瘤细胞的生存逃逸，其精准靶向过程如下：
- BCL-2 过表达与逃逸： 在血液肿瘤（如 CLL）中，抗凋亡蛋白 BCL-2 往往高度表达，它通过封锁促凋亡蛋白（如 BIM、BAX），使肿瘤细胞能够逃避程序性死亡。
- BH3 结构模拟： 维奈妥拉分子结构模拟了内源性促凋亡蛋白的 BH3 结构域。它以极高的亲和力嵌入 BCL-2 的疏水槽中。
- 置换促凋亡因子： 维奈妥拉竞争性地将 BIM 等促凋亡蛋白从 BCL-2 的束缚中释放出来。
- 线粒体外膜通透化 (MOMP)： 释放的促凋亡蛋白激活 BAX/BAK，导致线粒体外膜穿孔，释放细胞色素 c，最终触发 半胱天冬酶（Caspase）级联反应，导致肿瘤细胞迅速凋亡。
临床景观：核心适应症与关键证据
| 适应症 | 关键临床试验 | 临床获益摘要 |
|---|---|---|
| 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) | CLL14 / MURANO | 联合阿妥珠单抗或利妥昔单抗，显著提高 uMRD（微小残留病灶阴性）率。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | VIALE-A / VIALE-C | 联合去甲基化药物（如阿扎胞苷），显著延长了不耐受强效化疗的老年患者的总生存期 (OS)。 |
| 套细胞淋巴瘤 (MCL) | Phase 2 探索 | 作为复发患者的后续方案，尤其是与 BTK 抑制剂联用时显示出强效响应。 |
治疗策略：安全性管理与爬坡给药
- 肿瘤溶解综合征 (TLS) 防控： 维奈妥拉起效极快且强效，可能导致大量肿瘤细胞瞬间崩解引发严重的 TLS。临床必须严格遵循 5 周爬坡给药（Ramp-up）方案，起始剂量为 20mg。
- 血液学监测： 治疗期间需常规监测 中性粒细胞计数，约 30-40% 的患者可能出现 3/4 级中性粒细胞减少。
- 药物相互作用： 维奈妥拉是 CYP3A 的底物。严禁与强效 CYP3A 抑制剂（如酮康唑、澄清石榴汁）同服，以免血药浓度过高诱发致死性毒性。
- MRD 驱动的停药探索： 在 CLL 治疗中，维奈妥拉方案正趋向于基于 MRD 状态 进行固定疗程治疗而非终身服药。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Roberts AW, et al. (2016). Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine. 374(4):311-322.
[核心点评]：该项里程碑研究首次确立了 BCL-2 抑制剂在 R/R CLL 患者中的强效临床活性。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine. 383(7):617-629.
[临床意义]：VIALE-A 研究结果直接改变了全球老年 AML 患者的一线治疗指南。