Tuvusertib
Tuvusertib（研发代号：M1774）是由德国默克（Merck KGaA）研发的一种强效、高选择性、口服 ATR 激酶抑制剂。作为新一代 ATRi 的代表，Tuvusertib 旨在克服第一代药物（如 Berzosertib）需静脉给药且药代动力学不佳的局限。它通过阻断 ATR-CHK1 信号轴，抑制 DNA 损伤检查点激活，使携带高复制压力（如 ATM 缺失或 ARID1A 突变）的癌细胞因无法修复 DNA 损伤而发生有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）。目前，该药物正处于多项名为 DDRiver 的全球临床试验中，探索单药及与 PARP抑制剂 或免疫治疗联合的应用潜力。
从 Berzosertib 到 Tuvusertib：进化的 ATRi
ATR 抑制剂的研发经历了从静脉注射到口服的迭代。Tuvusertib 的设计初衷是为了解决第一代药物的局限性：
| 比较维度 | Berzosertib (M6620) | Tuvusertib (M1774) |
|---|---|---|
| 给药途径 | 静脉注射 (IV) 需频繁去医院，依从性差。 |
口服 (Oral) 每日一次，方便长期维持。 |
| 药效学 | 半衰期较短，靶点抑制波动大。 | 生物利用度高，可实现持续稳定的靶点抑制。 |
| 临床定位 | 主要作为化疗增敏剂（联合 Gem/Cis）。 | 探索单药合成致死及与 DDRi/IO 的新型联合。 |
DDRiver 临床计划：寻找精准人群
DDRiver Solid Tumors 301 (NCT04170153)
这是 Tuvusertib 的首次人体试验。初步结果显示，其在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，且在携带 ATM 缺失 或 ARID1A 突变 的患者中观察到了明显的抗肿瘤活性（肿瘤缩小），验证了合成致死机制。
- 联合治疗策略：
默克正在积极探索 Tuvusertib 与 Niraparib (PARP 抑制剂) 的联合（DDRiver 320），旨在利用“双重阻断”策略（同时切断单链和双链修复通路）来克服 PARP 耐药。 - 免疫协同：
ATR 抑制会导致胞质内 DNA 片段累积，激活 cGAS-STING 通路。Tuvusertib 与 Avelumab (PD-L1) 的联合试验旨在验证这一“冷肿瘤变热”的假设。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Yap TA, et al. (2024). First-in-Human Study of the Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related (ATR) Inhibitor Tuvusertib (M1774) as Monotherapy in Patients with Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[点评]：最新发表的 I 期临床数据，确立了 Tuvusertib 的推荐剂量（180 mg QD, 2周吃/1周停），并首次在临床中证实了其对 ATM/ARID1A 突变肿瘤的疗效。
[2] Jo U, et al. (2024). The Novel ATR Inhibitor Tuvusertib (M1774) Induces Replication Protein Overexpression and Broad Synergy with DNA-targeted Anticancer Drugs. Molecular Cancer Therapeutics.
[点评]：临床前药理学研究，揭示了 Tuvusertib 与拓扑异构酶抑制剂及 PARP 抑制剂广泛的协同增效作用机制。
[3] Merck KGaA. (2022). Development Programs in Oncology: DDRiver Clinical Trials. Merck Group Press Release.
[点评]：官方发布的研发战略，明确了 Tuvusertib 在默克 DDR 管线中的核心地位，接棒 Berzosertib 成为主推的 ATR 抑制剂。