Temozolomide
替莫唑胺（Temozolomide，简称 TMZ）是一种口服的咪唑并四嗪类 烷化剂，属于二代烷化剂的代表药物。作为一种具有高度脂溶性的前体药物，替莫唑胺能够高效穿透 血脑屏障，在生理 pH 环境下自发转化为活性代谢物，通过对 DNA 鸟嘌呤进行甲基化修饰发挥抗肿瘤作用。临床上，替莫唑胺是治疗 胶质母细胞瘤（GBM）和间变性星形细胞瘤的金标准药物，常与放疗联合使用。其疗效与患者肿瘤组织中 MGMT 启动子 的甲基化状态密切相关。
分子机制：甲基化诱导的细胞凋亡
替莫唑胺在体内的活性释放过程具有高度的自发性，其药理机制涉及复杂的 DNA 损伤监控平衡：
- 自发化学转化： 替莫唑胺在中性 pH 环境下非酶解转化为 3-甲基-(三嗪-1-基)咪唑-4-甲酰胺（MTIC），随后产生带正电荷的甲基化离子。
- DNA 烷化修饰： 该离子特异性攻击鸟嘌呤的 O6 位点（其次为 N7 位点），产生 O6-甲基鸟嘌呤。在随后的 DNA 复制过程中，该碱基会错误地与胸腺嘧啶配对。
- 错配修复（MMR）的致死作用： 细胞的 错配修复 系统识别到碱基配对错误并试图修复。但由于无法移除 O6 位的甲基，修复过程反复失败，导致 DNA 双链断裂并诱发 细胞凋亡。
- MGMT 的修复拮抗： O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）能直接逆转这种损伤。因此，肿瘤组织中 MGMT 的高表达是导致替莫唑胺耐药的主因。
临床景观：中枢神经系统肿瘤的标准疗法
| 目标适应症 | 推荐方案 | 临床获益评价 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | Stupp 方案：同步放化疗联合 6 到 12 周期辅助化疗。 | 显著延长中位生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 |
| 间变性星形细胞瘤 | 术后单药或联合放疗的维持治疗。 | 作为二线或以上治疗标准。 |
| 神经内分泌肿瘤 | CAPTEM 方案：替莫唑胺联合 卡培他滨。 | 在胰腺及肺部神经内分泌瘤中展现出极高的缓解率。 |
治疗策略：基于基因特征的精准用药
- MGMT 启动子检测： 治疗前应常规检测 MGMT 甲基化 状态。甲基化阳性（低表达）患者对替莫唑胺高度敏感，而非甲基化患者获益相对有限，需考虑联合方案。
- 血液学安全性监测： 替莫唑胺具有明显的剂量限制性毒性，主要表现为 中性粒细胞减少 和血小板减少。在同步化疗期间需每周监测血常规。
- 致吐管理： 该药具有中度致吐潜能，建议在空腹服药前半小时预防性使用 昂丹司琼 等 5-HT3 受体拮抗剂。
- 肺孢子菌肺炎预防： 在长期高剂量或同步放化疗期间，患者常出现 淋巴细胞减少，临床推荐联用复方新诺明以预防机会性感染。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stupp R, et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. The New England Journal of Medicine. 352(10):987-996.
[权威点评]：该项经典 III 期研究正式确立了 TMZ 在胶质母细胞瘤一线治疗中的地位。
[2] Hegi ME, et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. NEJM. 352(10):997-1003.
[学术回顾]：首次从基因分子层面阐明了 MGMT 状态与替莫唑胺疗效的因果关系。
[3] Weller M, et al. (2021). EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology. 18(3):170-186.