Serabelisib
塞拉利替（Serabelisib；研发代号：TAK-117 / MLN1117 / INK1117）是一种处于 II 期临床 阶段的、强效且具有口服活性的 PI3Kα 抑制剂。作为一类高度选择性的激酶抑制剂，塞拉利替主要针对 PI3Kα 亚型（由 PIK3CA 基因编码），其对 α 亚型的抑制效力比其他亚型（β、γ、δ）高出 100 倍以上。在 2026 年的最新进展中，塞拉利替通过与 Sapanisertib 联用（即 PIKTOR 方案），并结合 胰岛素抑制饮食（ISD），在克服 子宫内膜癌 和其他 PIK3CA 突变实体瘤的耐药性方面展现了极具潜力的临床价值。
分子机制：PI3K 通路的精准“手术刀”
塞拉利替的设计初衷是解决泛 PI3K 抑制剂（Pan-PI3K inhibitors）因毒性过大而导致治疗窗口窄的问题：
- 亚型特异性抑制： 塞拉利替精准锁定 PI3Kα 亚型。PI3Kα 是人类癌症中最常发生突变的激酶之一，其激活突变（如 H1047R, E542K, E545K）会驱动 AKT-mTOR 信号持续活化，促进肿瘤细胞增殖与存活。
- 诱导细胞凋亡： 通过阻断 PIK3CA 突变细胞中的信号传导，塞拉利替能显著诱导肿瘤细胞发生程序性死亡，并具有 协同化疗（如紫杉醇）的潜力。
- 胰岛素反馈反馈缓解： 抑制 PI3Kα 常会引发血糖升高和代偿性的 高胰岛素血症，后者会重新激活肿瘤。塞拉利替目前的开发策略通过 饮食干预 旨在抑制这一反馈环。
临床矩阵：跨瘤种与联合治疗探索
| 研究方向 | 联合方案 (2026 状态) | 塞拉利替临床表现 | 关键发现 |
|---|---|---|---|
| 子宫内膜癌 | 塞拉利替 + Sapanisertib + 紫杉醇 | PIKTOR 研究 | 在经治耐药的患者中展现出客观缓解，尤其在 PIK3CA 突变亚群中显著。 |
| 乳腺癌 | 塞拉利替 + 激素疗法 | 缓解耐药 | 旨在克服内分泌治疗过程中的 PI3K 逃逸通路。 |
| 安全性优化 | ISD (胰岛素抑制饮食) | 代谢调控 | 通过降低循环胰岛素水平，增强抑制剂效力并减轻 高血糖 副作用。 |
临床策略：代谢调节下的“精准狙击”
- 联合 mTOR 抑制： 由于 PI3K 通路复杂的反馈回路，塞拉利替常与 Sapanisertib（双重 mTORC1/2 抑制剂）联用，实现对通路的垂直全面封锁。
- 副作用监控： 需严密监测 血糖水平。虽然作为选择性抑制剂其整体安全性优于泛抑制剂，但皮疹、恶心和轻度腹泻仍是常见的毒性反应。
- 饮食干预价值： 与 Faeth Therapeutics 合作的研究强调，控制饮食中的葡萄糖和胰岛素水平，可以有效提高药物的靶向指数，是 2026 年精准营养辅助肿瘤治疗的代表案例。
关键相关概念
学术参考文献与临床数据
[1] Starks DC, et al. (2022/2024 更新). Phase 1 dose escalation study of sapanisertib and serabelisib in patients with advanced solid tumors. ASCO Meeting Archive.
[核心点评]：数据证实了联合 mTOR 抑制在克服单药 PI3Kα 抑制耐药中的关键作用。
[2] ClinicalTrials.gov (NCT05300048). Combination of Serabelisib and ISD with or without Nab-paclitaxel in Solid Tumors. NIH Archive. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了代谢干预如何重塑 PI3K 抑制剂的治疗格局，并显著降低毒性。