STAT3基因
STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3），即信号转导及转录激活蛋白 3，是 JAK-STAT 信号通路中最核心的成员之一。它不仅是细胞因子（如 IL-6、IL-10）和生长因子（如 EGF）信号传导的汇聚点，更是连接炎症与癌症的关键分子桥梁。在生理状态下，STAT3 对应激反应、伤口愈合以及 Th17 细胞的分化至关重要。然而，STAT3 也是一种经典的原癌基因，其持续性异常激活存在于约 70% 的人类恶性肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、血液肿瘤）中，驱动肿瘤细胞的增殖、存活、转移及免疫逃逸。相反，STAT3 的生殖系显性负效应突变会导致一种罕见的免疫缺陷病——常染色体显性高 IgE 综合征 (AD-HIES)，又称 Job 综合征。
分子机制：磷酸化与二聚化开关
STAT3 作为一个潜伏在细胞质中的转录因子，其激活过程高度依赖于特定的酪氨酸磷酸化事件。
- 经典激活 (Canonical Pathway)：
1. 配体结合： 细胞因子（如 IL-6）结合细胞膜上的受体（如 gp130），导致受体偶联的 JAK 激酶（JAK1, JAK2, Tyk2）相互靠近并活化。
2. 招募与磷酸化： 活化的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，为 STAT3 的 SH2 结构域提供停泊位点。STAT3 被招募后，JAK 磷酸化其 C 端的关键位点 Tyr705。
3. 二聚化与入核： 磷酸化的 STAT3 分子通过 SH2 结构域发生“头尾相接”的同源二聚化（或与 STAT1 形成异源二聚体）。二聚体发生构象改变，暴露核定位信号（NLS），迅速易位至细胞核。 - 转录调控：
进入细胞核的 STAT3 二聚体特异性结合 DNA 上的 GAS 元件（Gamma Activated Sequence），启动靶基因转录。
*关键靶基因： 细胞周期（Cyclin D1, c-Myc）、抗凋亡（Bcl-xL, Mcl-1）、血管生成（VEGF）及侵袭转移（MMP9）。 - 非经典功能 (Mitochondrial STAT3)：
STAT3 还可以在 Ser727 位点被 MAPK 等激酶磷酸化，这种修饰的 STAT3 可定位至线粒体，调节电子传递链活性和 ROS 生成，支持肿瘤细胞的代谢重编程。
临床景观：免疫缺陷与肿瘤的极端
STAT3 的功能呈剂量依赖性和背景依赖性：过少导致免疫缺陷，过多则导致癌症或自身免疫病。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 高IgE综合征 (AD-HIES) | 生殖系 LoF 突变
(显性负效应) |
又称 Job 综合征。由于 STAT3 突变导致 Th17 细胞分化受阻，患者表现为严重的特应性皮炎（湿疹）、反复的金黄色葡萄球菌皮肤脓肿（“冷脓肿”）、肺部感染（肺大疱）以及极高的血清 IgE 水平。还伴有特殊的面容和骨骼异常。 |
| 大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL) | 体细胞 GoF 突变
(Y640F, D661V) |
约 30-40% 的 T-LGL 或 NK-LGL 白血病患者携带 STAT3 的 SH2 结构域激活突变。这些突变导致 STAT3 自发二聚化，促进白血病细胞的存活，并常伴有自身免疫症状（如类风湿性关节炎、中性粒细胞减少）。 |
| 实体瘤 (乳腺/肺/肝) | 持续性磷酸化
(p-STAT3 高表达) |
在大多数实体瘤中，STAT3 并非突变，而是被上游过量的 IL-6 或生长因子持续激活。这种“STAT3 依赖性”不仅促进肿瘤生长，还通过诱导 PD-L1 和抑制树突状细胞，营造免疫抑制微环境。 |
治疗策略：直击难以成药的靶点
虽然 STAT3 被认为是极佳的抗癌靶点，但由于缺乏深的小分子结合口袋，长期以来被认为是“不可成药”的（Undruggable）。
- 上游阻断 (间接策略)：
JAK抑制剂： 如 芦可替尼 (Ruxolitinib)、托法替布 (Tofacitinib)。通过抑制上游 JAK 激酶来阻断 STAT3 磷酸化，已获批用于骨髓纤维化和自身免疫病，也是治疗 STAT3 驱动肿瘤的主要手段。
IL-6 抗体： 如 托珠单抗 (Tocilizumab)。切断配体来源。 - 直接 STAT3 抑制剂 (在研)：
Napabucasin (BBI608)： 靶向肿瘤干细胞的小分子，旨在抑制 STAT3 驱动的基因转录。
反义寡核苷酸 (ASO)： 如 Danvatirsen (AZD9150)。直接降解 STAT3 mRNA，目前处于临床试验阶段。
PROTACs： 利用泛素-蛋白酶体系统直接降解 STAT3 蛋白，克服了“无口袋”的结构难题，是目前最受关注的前沿方向。
关键关联概念
- JAK-STAT通路： STAT3 所在的经典信号级联。
- IL-6： STAT3 最主要的生理性激活因子。
- Th17细胞： STAT3 缺失会导致该细胞亚群分化失败。
- Job综合征 (HIES)： STAT3 功能缺失导致的特征性疾病。
- SH2结构域： STAT3 二聚化和受体结合的关键结构域。
学术参考文献与权威点评
[1] Zhong Z, Wen Z, Darnell JE Jr. (1994). Stat3: a STAT family member activated by tyrosine phosphorylation in response to epidermal growth factor and interleukin-6. Science.
[学术点评]：发现之源。Darnell 实验室首次鉴定并命名了 STAT3，阐明了它作为急相反应因子（APRF）响应 IL-6 和 EGF 的机制，开启了该领域的先河。
[2] Holland SM, et al. (2007). STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。NIH 团队首次发现 STAT3 的显性负效应突变是 Job 综合征（高 IgE 综合征）的病因，完美解释了该病复杂的免疫缺陷和骨骼表型。
[3] Yu H, Lee H, Herrmann A, et al. (2014). Revisiting STAT3 signalling in cancer: new and unexpected biological functions. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：肿瘤综述。详细阐述了 STAT3 在肿瘤中的多维角色，不仅在肿瘤细胞内促进增殖，还在肿瘤微环境中抑制免疫监视（连接炎症与癌症），提出了“STAT3 既是肿瘤细胞的驱动者，也是免疫系统的抑制者”。
[4] Koskela, H.L., et al. (2012). Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：血液病突破。发现在 LGL 白血病中存在高频的 STAT3 激活突变（如 Y640F），确立了 STAT3 突变作为该病诊断标志物和潜在治疗靶点的地位。
[5] Bai, L., et al. (2019). A potent and selective small-molecule degrader of STAT3 achieves complete tumor regression in vivo. Cancer Cell.
[学术点评]：药物开发。报道了新型 STAT3 PROTAC 降解剂 SD-36，在体内实现了完全的肿瘤消退，为攻克 STAT3 这一“不可成药”靶点带来了新希望。