PTPN6
PTPN6（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 6），编码蛋白 SHP-1（Src Homology 2 Domain-containing Phosphatase 1）。这是一种主要在造血细胞中表达的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，被誉为免疫系统的“总刹车”。SHP-1 含有两个串联的 SH2结构域，使其能够特异性识别并结合受体上的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），如 PD-1、CD22 或 KIR。结合后，SHP-1 被激活并去磷酸化下游的关键信号分子（如 ZAP70、SYK、JAK），从而及时终止免疫激活信号，防止免疫过激。在遗传学上，SHP-1 的功能缺失突变导致了著名的“虫蚀状” (Motheaten) 小鼠表型（严重的全身性自身炎症和自身免疫）。在肿瘤学中，PTPN6 常因启动子高甲基化而在淋巴瘤和白血病中沉默，表现出抑癌基因的特性；但在 T 细胞免疫治疗领域，抑制 SHP-1 则是解除免疫检查点限制、增强 T 细胞抗肿瘤活性的潜在策略。
分子机制：自动抑制与配体激活
SHP-1 的活性受到精密的构象调控，其核心机制在于“自抑制”状态的解除。
- 自抑制状态 (Auto-inhibition)： 在静息状态下，SHP-1 的 N 端 SH2 结构域（N-SH2）回折并插入到 PTP 催化结构域的活性口袋中，物理性地阻断了底物的进入。这使得胞浆中的游离 SHP-1 几乎没有酶活性。
- ITIM 介导的激活：
当免疫细胞受体（如 B细胞受体、T细胞受体）激活时，会触发抑制性受体（如 CD22、PD-1、LAIR-1）胞内段的 ITIM 酪氨酸磷酸化。
SHP-1 的 SH2 结构域高亲和力结合磷酸化的 ITIM。这种结合力迫使 N-SH2 结构域从 PTP 活性口袋中脱离，导致 PTP 结构域构象开放，酶活性瞬间释放。 - 信号终止：
活化的 SHP-1 迅速去磷酸化下游的关键激酶（如 ZAP70, SYK, LCK, JAK）或接头蛋白（如 BLNK），从而切断信号级联，防止免疫反应过度或持续时间过长。
注：SHP-1 偏向于负调控（免疫刹车），而其家族成员 SHP-2 (PTPN11) 虽然结构相似，但常起到正调控作用（促进 RAS/MAPK）。
临床景观：Motheaten 小鼠与淋巴瘤
SHP-1 的功能缺失无论是遗传性的还是表观遗传性的，都会导致严重的免疫稳态失衡。
| 疾病模型/类型 | 变异/机制 | 临床/表型特征 |
|---|---|---|
| "Motheaten" 小鼠 (me/me) | 隐性功能缺失突变 | 经典的免疫学模型。SHP-1 缺失导致骨髓细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）极度活化和扩增。表型包括严重的全身性炎症、自身抗体产生、皮肤脓肿和斑秃（似虫蛀，故名 Motheaten），小鼠通常早夭。证明了 SHP-1 是控制先天免疫和自身免疫的关键。 |
| 淋巴瘤 / 白血病 | 启动子高甲基化 | 在弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、NK/T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中，PTPN6 基因常因启动子 CpG 岛高甲基化而沉默。SHP-1 的缺失导致 JAK/STAT 和 NF-κB 信号持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。因此，PTPN6 被认为是造血系统的抑癌基因。 |
| 自身免疫性疾病 | 表达降低 | 多发性硬化症 (MS) 患者的单核细胞中 SHP-1 表达降低，这可能导致炎症反应失控。 |
治疗策略：唤醒抑癌与解除刹车
针对 SHP-1 的策略取决于疾病背景：在淋巴瘤中需要恢复其表达，而在实体瘤免疫治疗中则试图抑制其活性。
- 去甲基化药物 (Demethylating Agents)：
5-阿扎胞苷 (5-Azacytidine) 或 地西他滨。
*原理：在 SHP-1 沉默的淋巴瘤或白血病中，使用去甲基化药物可以逆转 PTPN6 启动子的甲基化，恢复 SHP-1 的表达，从而重建对致癌信号（如 JAK3/STAT3）的负调控，诱导肿瘤细胞凋亡。 - SHP-1 抑制剂 (免疫检查点)：
Trodusquemine (MSI-1436)。
*原理：作为 T 细胞内的“刹车”，抑制 SHP-1 可以增强 T 细胞对肿瘤抗原的敏感性。SHP-1 也是 PD-1 抑制信号的关键执行者，因此 SHP-1 抑制剂有望成为新型的胞内免疫检查点阻断剂，增强 CAR-T 或 TCR-T 疗法的效力。 - SHP-1 激动剂：
开发直接激活 SHP-1 的小分子（如 SC-43），用于治疗 STAT3 过度激活的癌症（如肝癌），但这方面的药物化学挑战较大。
关键关联概念
- ITIM： SHP-1 识别的抑制性信号模体。
- PTPN11 (SHP-2)： SHP-1 的“兄弟”蛋白，但功能常相反。
- Motheaten： SHP-1 突变的经典炎症小鼠模型。
- ZAP70 / SYK： SHP-1 的主要去磷酸化底物。
- PD-1： 招募 SHP-1 来抑制 T 细胞的免疫检查点受体。
学术参考文献与权威点评
[1] Tsui HW, et al. (1993). Motheaten and viable motheaten mice have mutations in the haematopoietic cell phosphatase gene. Nature Genetics.
[学术点评]：发现之源。首次将著名的 Motheaten 自身免疫小鼠表型与 PTPN6 (HCP) 基因突变联系起来，确立了 SHP-1 作为免疫系统关键负调节因子的地位。
[2] Oka T, et al. (2002). CpG island promoter hypermethylation of the SHP-1 gene... in ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood.
[学术点评]：肿瘤抑癌。揭示了淋巴瘤中 PTPN6 沉默的表观遗传机制，证明其缺失导致 JAK3/STAT3 组成性激活，为去甲基化治疗提供了理论依据。
[3] Lorenz U. (2009). SHP-1 and SHP-2 in T cells: two phosphatases functioning at many levels. Immunological Reviews.
[学术点评]：机制综述。详细对比了 SHP-1 和 SHP-2 在 T 细胞受体信号中的不同作用，阐明了 SHP-1 如何通过 ZAP70 和 Lck 设定 T 细胞激活的阈值。
[4] Chemnitz JM, et al. (2004). SHP-1 and SHP-2 associate with immunoreceptor tyrosine-based switch motif of PD-1... Journal of Immunology.
[学术点评]：检查点机制。阐明了 PD-1 抑制 T 细胞功能的分子机制主要是通过招募 SHP-1 和 SHP-2 来去磷酸化下游信号，这是现代免疫检查点抑制剂理论的基石之一。
[5] Watson, H.A., et al. (2016). SHP-1: the next checkpoint target for cancer immunotherapy? Biochemical Society Transactions.
[学术点评]：治疗展望。探讨了将 SHP-1 作为胞内靶点进行药物开发的前景，提出抑制 SHP-1 可能比阻断 PD-1/L1 具有更广泛的免疫激活效应。