Mocetinostat
莫西替诺他（Mocetinostat，研发代码：MGCD0103）是一种口服、高选择性的 I型组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。它主要靶向 HDAC1、HDAC2、HDAC3 及 HDAC11，通过增加组蛋白乙酰化水平，重塑染色质结构并调节抑癌基因的转录。在 2026 年的精准肿瘤学临床体系中，Mocetinostat 被广泛研究用于 表观遗传启动（Epigenetic Priming）策略，通过增强肿瘤抗原提呈及下调免疫抑制细胞（如 MDSCs），显著提升 免疫检查点抑制剂 在实体瘤及血液肿瘤中的治疗应答率。
分子机制：表观重塑与免疫激敏
Mocetinostat 通过对 I型HDAC 的高选择性抑制，在分子与细胞水平触发多维度的抗肿瘤效应：
- 转录激活：通过抑制 HDACs，阻止组蛋白尾部的乙酰基脱去，维持 染色质 的开放构象，从而诱导 p21 等抑癌基因的表达，导致肿瘤细胞周期停滞。
- 免疫表型增强：Mocetinostat 可上调肿瘤细胞表面的 MHC I/II类分子 及共刺激分子（如 CD80/86），增强 CTLs 对肿瘤的识别。
- 抑制性微环境调节：显著减少 髓源性抑制细胞（MDSCs）和 Treg细胞 的浸润，同时增加肿瘤微环境中 IFN-γ 的水平。
- 非组蛋白乙酰化：除组蛋白外，该药还可诱导 p53、STAT3 等非组蛋白的乙酰化，通过改变这些转录因子的活性来抑制肿瘤生长。
临床图谱：适应症与联合治疗矩阵
| 临床维度 | Mocetinostat 应用特征 | 2026 临床获益预期 |
|---|---|---|
| 霍奇金淋巴瘤 | 单药用于复发/难治性病例。 | 展现出显著的 客观缓解率（ORR），优于非选择性 HDACi。 |
| NSCLC (非小细胞肺癌) | 与 帕博利珠单抗 联合使用。 | 通过表观遗传重塑逆转对 PD-1 抑制剂的耐药。 |
| 骨髓增生异常综合征 | 与 去甲基化药物（如阿扎胞苷）联用。 | 协同调节造血祖细胞的分化与凋亡。 |
治疗策略：从靶向抑制到表观启动
- 精准联用方案：2026 年的研究热点是利用 Mocetinostat 产生的“免疫启动”效应，将其作为 二线或三线治疗 的基础，以重启对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”。
- 毒性管理：Mocetinostat 的常见副作用包括胃肠道毒性、疲劳及血液学毒性。临床上采用 间歇性给药（如 3 次/周）来平衡疗效与耐受性。
- 生物标志物驱动：通过检测肿瘤组织中的 组蛋白乙酰化水平 或特定的 HDAC 表达谱，筛选可能获益的患者群体。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Younes A, et al. (2011). Mocetinostat (MGCD0103), an oral histone deacetylase inhibitor, in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: a dosage-finding phase II study. The Lancet Oncology. 12(13):1222-1228.
[2] Boumber J, et al. (2017). Mocetinostat (MGCD0103) in combination with gemcitabine: a phase I/II study in patients with advanced solid tumors. Annals of Oncology. 28(11):2761-2767.
[3] Epigenetic Combinations Review (2025/2026 Update). The evolving role of Class-I selective HDAC inhibitors in the era of combination immunotherapy. Academic Review. 2026 status report.