Lewis阴性
Lewis阴性（Lewis Negative），又称为 Le(a-b-) 表型，是指个体红细胞及分泌液中同时缺乏 Lewis a (Lea) 和 Lewis b (Leb) 抗原的一种遗传特质。
这种表型的根本原因在于 FUT3（Lewis 基因）的功能缺失突变，导致机体无法合成 α-1,3/4-岩藻糖基转移酶。在临床肿瘤学中，Lewis 阴性具有极重要的警示意义：由于著名的肿瘤标志物 CA19-9 本质上是唾液酸化的 Lewis a 抗原，Lewis 阴性患者先天无法合成 CA19-9。对于这部分人群（约占 5%-10%），即使患有晚期胰腺癌，CA19-9 测定值也常极低或测不出（假阴性），必须依靠 DU-PAN-2 或 Span-1 进行替代诊断。
基因缺陷导致的“假阴性”陷阱
Lewis 阴性是个体在遗传层面上对 CA19-9 的“天然免疫”，这在肿瘤诊断中是一个巨大的干扰因素。
- 合成阻断： CA19-9 的化学结构是 Sialyl Lewis a。要合成这个结构，必须有 FUT3 酶将岩藻糖连接到前体上。Le(a-b-) 患者因 FUT3 基因突变，酶活性丧失，就像工厂里缺少了关键的装配机器，原料（前体抗原）堆积但无法产出成品（CA19-9）。
- 临床后果： 即使患者体内的胰腺癌细胞大量增殖，试图分泌肿瘤标志物，但由于缺乏 FUT3 酶的修饰，释放入血的只是“半成品”（如 MUC1 核心蛋白）。常规 CA19-9 试剂盒无法识别这些半成品，导致检测结果为阴性，从而延误诊断。
- 识别策略： 当胰腺占位明显但 CA19-9 极低（< 2 U/mL）时，应高度怀疑患者为 Lewis 阴性。此时应加测 Lewis 血型或直接改测不依赖 Lewis 抗原的 DU-PAN-2。
Le(a-b-) 人群的替代方案
针对这一特殊人群，临床检验医学已经建立了完善的替补标志物体系。
| 标志物 | Lewis 阴性人群敏感性 | 推荐程度 |
|---|---|---|
| CA19-9 | 0% (无效) | 不推荐 |
| DU-PAN-2 | > 80% (极佳) | 首选替代 |
| Span-1 | > 80% (优良) | 次选替代 |
| CEA | 30% - 50% (不受影响) | 辅助联合 |
关键相关概念 [Key Concepts]
1. FUT3 (Lewis Gene)： 编码 α-1,3/4-岩藻糖基转移酶的基因。该酶负责将岩藻糖加到糖链侧链的 GlcNAc 上。若 FUT3 发生点突变（如 T59G, G508A），酶失活，导致 Le(a-b-) 表型。
2. Precursor Substance (前体物质)： 在缺乏 FUT3 时，CA19-9 的前体物质（如 1型链前体）无法转化为 CA19-9，而是大量积聚。这些前体物质正是 DU-PAN-2 抗体识别的主要靶点，这也是 DU-PAN-2 在 Lewis 阴性者中高表达的生化基础。
3. Metabolic Syndrome (代谢综合征)： 流行病学研究发现，Le(a-b-) 表型的人群患2型糖尿病、高血脂和冠心病的风险似乎略高于其他表型，可能与血液流变学或炎症因子粘附改变有关。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Tempero MA, et al. (1987). Relationship of carbohydrate antigen 19-9 and Lewis antigens in pancreatic cancer. Cancer Res.
[点评]：经典研究。首次系统阐述了 Lewis 阴性表型是导致胰腺癌患者 CA19-9 假阴性的主要原因。
[2] Narimatsu H, et al. (1998). Lewis and secretor gene dosages affect CA19-9 serum levels. Cancer Res.
[点评]：从基因剂量效应的角度，量化分析了 FUT3 和 FUT2 基因型对血清 CA19-9 基线水平的决定性影响。
[3] Vestergaard EM, et al. (1999). Prevalence of the Lewis negative phenotype in a Danish population and its implication for CA19-9. Clin Chem.
[点评]：流行病学数据支持。确认了 Le(a-b-) 在人群中的比例，并建议在 CA19-9 阴性时常规进行 Lewis 表型分型。