Jak1
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Jak1 (Janus Kinase 1) 是一种非受体型酪氨酸激酶，属于 Janus 激酶家族（含 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2）。它是 JAK-STAT 信号通路 的核心组件，负责转导多种细胞因子（如 IL-2、IL-6、IL-7 及 I 型干扰素）的信号。Jak1 结合在细胞表面受体的胞内部分，通过磷酸化激活 STAT 蛋白，进而调控免疫应答、细胞增殖和存活。在免疫细胞中，Jak1 特别负责转导驱动 稳态增殖 与效应分化的生存信号。
分子机制：信号的“中继站”
Jak1 在免疫级联反应中扮演着极其广泛的角色，是多种不同受体链的“固定搭档”：
- 共用 γ 链信号： 在 IL-2、IL-7、IL-15 等受体复合物中，Jak1 结合在特定受体链（如 CD127）上，与结合在 γ 链上的 Jak3 协同工作。这种相互作用是建立 记忆细胞池 的必需信号。
- gp130 信号转导： Jak1 负责 IL-6 家族因子的信号转导。IL-6 与受体结合诱导 gp130 二聚化，Jak1 随之激活并募集 STAT3，驱动炎症反应和 B 细胞向 浆细胞 分化。
- 干扰素响应： Jak1 对 I 型 (IFN-α/β) 和 II 型 (IFN-γ) 干扰素应答均不可或缺，分别与 TYK2 或 JAK2 配合，启动抗病毒基因的转录。
Jak1 参与的关键细胞因子轴
| 配体/轴线 | 伴随激酶 | 生理效应 |
|---|---|---|
| IL-7 / CD127 | Jak3 | 维持 稳态增殖，防止淋巴细胞凋亡。 |
| IL-6 / gp130 | Jak1 (自体/Jak2) | 介导急性期反应，促进 Th17 分化。 |
| I 型干扰素 | TYK2 | 启动抗病毒状态，增强 MHC-I 表达。 |
临床应用：从缺陷到靶向治疗
- 功能缺失与 SCID： 人类 Jak1 基因突变会导致极其严重的免疫缺陷，表现为 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的发育或功能障碍（类似于 SCID），因为几乎所有关键生存因子的通路都被切断。
- 功能获得性突变： 某些白血病或淋巴瘤中存在 Jak1 的组成性激活突变，导致细胞不依赖生长因子而持续增殖。
- JAK 抑制剂 (JAKinibs)： 选择性 Jak1 抑制剂（如 Upadacitinib、Abrocitinib）是目前治疗 类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和 特应性皮炎 的重磅药物，通过阻断 IL-6 和干扰素信号来平息炎症风暴。
关键相关概念
- JAK-STAT 通路： 免疫系统中最简洁、高效的核心转录控制路径。
- STAT5： Jak1 介导 IL-7 信号后激活的主要转录因子，负责上调 Bcl-2。
- SOCS 蛋白： 负反馈调节因子，专门负责抑制包括 Jak1 在内的激酶活性。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Rodig SJ, et al. (1998). Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of Januse kinases in cytokine signaling. Cell.
[权威点评]：该研究确立了 Jak1 在多种细胞因子信号转导中不可替代的基础性地位。
[2] O'Shea JJ, et al. (2013). Janus kinases in immune cell signaling. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详述了 JAK 家族成员如何通过精细的分工与合作，指挥免疫系统的复杂防御。