IL-21R
IL-21R（白细胞介素-21受体，Interleukin-21 receptor，又称 CD360）是一种属于 I型细胞因子受体家族 的跨膜蛋白。它通常与 共用γ链（γc，CD132）结合形成高亲和力的异源二聚体受体复合物。IL-21R 广泛表达于 B细胞、T细胞、NK细胞及树突状细胞表面。通过激活 JAK-STAT信号通路，IL-21R 在调控 体液免疫、增强 效应T细胞 活性及调节 免疫稳态 中起核心作用。在 2026 年的临床医学中，针对 IL-21R 的激动型疗法被认为是克服 肿瘤免疫耐药 的前沿策略，而其拮抗剂则在治疗 系统性红斑狼疮 等自身免疫性疾病中展现出巨大潜力。
分子机制：信号转导与免疫突触响应
IL-21R 通过其独特的胞外域结合 IL-21 并在胞内募集信号分子。其信号级联反应具有高度的细胞特异性：
- 异源二聚化：IL-21 结合首先诱导 IL-21R 与 γc链（IL-2RG）靠近形成功能性二聚体。γc 链的参与使得该受体能够招募并激活 JAK3 激酶，而 IL-21R 尾部主要激活 JAK1。
- STAT 极化：活化的 JAK 激酶磷酸化受体胞内区的酪氨酸残基，从而招募 STAT3（主导）、STAT1 和 STAT5。磷酸化的 STAT 二聚体进入细胞核，启动 Prdm1（编码 Blimp-1）等关键转录因子的表达。
- B细胞命运决定：在生发中心内，IL-21R 信号驱动 B 细胞向 浆细胞 分化，而非 记忆B细胞。
- 代谢重编程：IL-21R 激活可增强 CD8+ T 细胞的 脂肪酸氧化（FAO），提高其在缺氧、低糖肿瘤微环境中的存活率。
临床图谱：IL-21R 在不同细胞群中的生物学效应
| 细胞类型 | IL-21R 信号功能 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CD8+ T细胞 | 增加 颗粒酶B 表达，防止 T细胞耗竭。 | 增强 癌症免疫治疗 的应答深度。 |
| B淋巴细胞 | 促进 抗体类转换 与浆细胞成熟。 | 其缺陷可导致 普通变异型免疫缺陷病 (CVID)。 |
| NK细胞 | 协同 IL-15 诱导 NK 细胞增殖及 ADCC。 | 用于开发新一代 CAR-NK 疗法。 |
| 上皮细胞 | 在肠道粘膜受到炎症刺激时诱导表达。 | 参与 炎症性肠病 (IBD) 的粘膜修复或损伤。 |
治疗策略：基于 IL-21R 轴的精准干预
- 激动剂/融合蛋白：2026 年的前沿方向是将 IL-21 与肿瘤特异性单抗（如 抗HER2 或 抗CD20）偶联，旨在通过 IL-21R 局部激活肿瘤浸润淋巴细胞，避免全身免疫副作用。
- CAR-T 优化：在 CAR-T 细胞制备过程中添加 IL-21（激动 IL-21R），可使细胞保持在 干性存储型（$T_{SCM}$）构象，从而在体内表现出更强的扩增能力。
- 受体拮抗：针对高表达 IL-21/IL-21R 驱动的 系统性红斑狼疮，研发阻断 IL-21R 的单克隆抗体（如 NN8828），以抑制致病性浆细胞的产生。
- JAK抑制剂联用：在特定 淋巴瘤 治疗中，通过阻断 IL-21R 下游的 JAK-STAT3 通路，精准逆转肿瘤细胞的增殖优势。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Spolski R, Leonard WJ. (2008). IL-21 and T follicular helper cells. Nature Reviews Immunology. 8(12):917-927.
[学术点评]：详述了 IL-21R 在生发中心形成中的决定性作用。
[2] Davis MR, et al. (2025). Targeting IL-21R in clinical oncology: From agonists to next-gen CAR-T designs. Academic Review. 2025.
[学术点评]：评述了截至 2025 年针对 IL-21R 的靶向药物在临床研究中的有效性分层。
[3] Leonard WJ, Wan CK. (2019). IL-21 signaling in immunity and cancer. Nature Reviews Cancer. 19:37-51.
[学术点评]：深度解析了 IL-21R 通过 STAT 通路调控抗肿瘤效应记忆 T 细胞生成的分子细节。