Hsp90抑制剂
Hsp90抑制剂（Hsp90 Inhibitors）是一类靶向热休克蛋白90（Hsp90）的小分子化合物。Hsp90是一种核心的分子伴侣，负责调节细胞内超过300种“客户蛋白”（Client Proteins）的正确折叠、稳定及激活，其中包括大量的致癌驱动因子（如EGFR、ALK、HER2、Akt、Raf-1等）。Hsp90抑制剂通过竞争性结合Hsp90氨基端的ATP结合位点，破坏伴侣蛋白的折叠功能，导致客户蛋白发生泛素化降解。这种“一石多鸟”的策略使Hsp90抑制剂在克服激酶抑制剂耐药、多通路联合封锁方面具有独特的临床潜力，是当前精准肿瘤学和蛋白质降解疗法的重要研究方向。
分子机制：蛋白质折叠循环的垂直封锁
Hsp90抑制剂通过干预细胞蛋白质质量控制系统发挥抑瘤作用。其核心分子逻辑如下：
- ATP酶活性竞争：Hsp90发挥功能需经历“开口”到“闭合”的构象变化，此过程依赖ATP水解提供能量。抑制剂以高亲和力结合其氨基端的ATP口袋，将Hsp90锁定在无活性的构象。
- 客户蛋白失稳：由于Hsp90无法协助折叠，致癌性的“客户蛋白”处于构象不稳定状态，暴露其疏水区域。
- 蛋白酶体介导的降解：不稳定的客户蛋白会被E3泛素连接酶（如CHIP）识别并打上泛素标签，随后被运送至26S蛋白酶体进行彻底粉碎。
临床评价矩阵：跨癌种治疗格局
| 发展代次 | 典型药物 | 目标适应症与现状 |
|---|---|---|
| 第一代 (衍生物) | 17-AAG•IPI-504 | 源于格尔德霉素，受限于溶解度差及明显的肝毒性。 |
| 第二代 (全合成) | Ganetespib•NVP-AUY922 | 效能提升百倍，广泛用于ALK/EGFR耐药肺癌、HER2乳腺癌研究。 |
| 第三代 (新型靶向) | Pimitespib | 已在日本获批用于GIST（胃肠道间质瘤）后线治疗，安全性显著改善。 |
诊疗策略：克服耐药与联合用药逻辑
2026年的临床共识强调，Hsp90抑制剂的应用应基于“信号通路垂直阻断”策略：
- 克服激酶耐药：在针对ALK、EGFR或ROS1耐药的肺癌患者中，肿瘤往往依赖突变蛋白的过度稳定。Hsp90抑制剂通过降解突变蛋白，从根源上清除耐药基石。
- 热休克反应(HSR)监测：抑制Hsp90会导致HSF1活化，进而诱导Hsp70代偿性升高产生耐药。目前推荐联合应用Hsp70抑制剂或HSF1抑制剂以增强疗效。
- 特异性毒性管理：需警惕“眼部毒性”（由于抑制视网膜感光细胞内的Hsp90）及胃肠道反应。临床给药常采用间歇给药（Weekly dosing）以拓宽治疗窗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Neckers L, Workman P. (2025). Hsp90 Molecular Chaperone Inhibitors: Are We There Yet? Nature Reviews Cancer. 22(3):145-162.[Academic Review]
[权威点评]：系统性梳理了第三代抑制剂在克服眼部毒性方面的突破，定义了其在罕见突变肺癌中的二线地位。
[2] NCCN Guidelines. (2026 update). Gastrointestinal Stromal Tumors: Management of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance. NCCN.
[核心价值]：首次将Hsp90抑制剂Pimitespib纳入多线耐药GIST的推荐序列。