HSPA5
HSPA5（Heat Shock Protein Family A Member 5），在生物学界更广为人知的名字是 GRP78（78-kDa Glucose-Regulated Protein）或 BiP（Binding Immunoglobulin Protein）。它是驻留在内质网 (ER) 腔内最丰富、最核心的 HSP70 家族分子伴侣，被誉为内质网稳态的“总管”（Master Regulator）。HSPA5 的首要职责是协助新生蛋白的正确折叠并防止其聚集。更关键的是，它是未折叠蛋白反应 (UPR) 的守门人：在非应激状态下，HSPA5 结合并抑制 UPR 的三大跨膜传感器（PERK、IRE1、ATF6）；当细胞遭遇应激（如缺氧、低糖）导致未折叠蛋白积聚时，HSPA5 释放传感器去结合错误蛋白，从而启动 UPR 信号。在肿瘤学中，HSPA5 常在癌细胞表面异位表达（sGRP78），作为一种特异性的肿瘤新抗原，介导癌细胞的抗凋亡、耐药性及病毒（如 SARS-CoV-2）入侵，是极具潜力的治疗靶点。
分子机制：折叠伴侣与应激开关
HSPA5 的功能可以概括为“安内”与“攘外”两个方面，分别对应其在内质网内的伴侣功能和在应激下的信号调控。
- UPR 负调控 (The Guard)： 在内质网稳态下，HSPA5 的 N 端 ATP 酶结构域结合 ATP，C 端底物结合域紧密结合在 UPR 的三大传感器（PERK, IRE1, ATF6）的管腔侧，使它们保持单体、非活性的状态，从而防止 UPR 的误启动。
- 应激感应与激活： 当 内质网应激 (ER Stress) 发生时，大量错误折叠蛋白积聚。由于 HSPA5 对这些疏水性错误蛋白的亲和力远高于对传感器的亲和力，它会从传感器上解离去结合错误蛋白。这一“竞争性置换”释放了 PERK、IRE1 和 ATF6，启动 UPR 下游信号（如 eIF2α 磷酸化、XBP1 剪切），旨在恢复蛋白稳态或诱导凋亡。
- 表面易位 (sGRP78)： 在恶性肿瘤细胞中，长期的 ER 应激会导致一部分 HSPA5 逃离内质网滞留信号（KDEL），转运至细胞膜表面。这些表面 GRP78 (sGRP78) 可作为受体结合生长因子（如 Cripto）或病毒，激活 PI3K/AKT 抗凋亡通路。
临床景观：肿瘤的生存盾牌与病毒门户
HSPA5 的高表达是肿瘤适应恶劣微环境（缺氧、酸性、营养匮乏）的关键适应机制。
| 疾病领域 | 病理机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 实体瘤 (乳腺癌/肝癌等) | UPR 介导的抗凋亡 | HSPA5 几乎在所有实体瘤中均过表达。它通过抑制 pro-apoptotic UPR 分支（如 CHOP）并激活促生存分支，赋予癌细胞对化疗（如紫杉醇、阿霉素）和靶向治疗的耐药性。高表达通常与不良预后相关。 |
| COVID-19 / 病毒感染 | 辅助受体 | 细胞表面的 sGRP78 被鉴定为 SARS-CoV-2 Spike 蛋白的辅助结合位点，协助病毒锚定和进入细胞。这解释了为何高表达 GRP78 的基础疾病（糖尿病、肥胖、癌症）患者感染后症状更重。 |
| 神经退行性疾病 | 蛋白聚集 | 在 Alzheimer 和 Parkinson 病中，HSPA5 水平往往随着病程进展而下降或功能受损，导致其无法有效处理 $\beta$-淀粉样蛋白或 $\alpha$-突触核蛋白的错误折叠和聚集。 |
| 自身免疫性疾病 | 瓜氨酸化 | 在 类风湿性关节炎 中，GRP78 是自身抗体攻击的主要靶点之一，尤其是瓜氨酸化的 GRP78。 |
治疗策略：靶向 sGRP78 与调节 UPR
鉴于 sGRP78 在肿瘤细胞上的特异性表达（正常细胞主要在胞内），它成为了理想的靶向递送位点。
- 靶向 sGRP78 的疗法：
抗体/ADC： 利用 sGRP78 抗体偶联药物（如 PAT-SM6），特异性杀伤肿瘤细胞。
多肽偶联： 利用能结合 GRP78 的短肽（如 WIFPWIQL）引导化疗药物或放射性核素进入肿瘤。
CAR-T 疗法： 开发靶向 sGRP78 的 CAR-T 细胞，用于治疗急性髓系白血病（AML）和实体瘤，因为正常造血干细胞不表达表面 GRP78。 - 小分子抑制剂：
HA15：一种新型噻唑苯磺酰胺类化合物，特异性靶向 HSPA5，诱导致命的 ER 应激，对黑色素瘤等显示出强效抗肿瘤活性。
OSU-03012 (AR-12)： 来源于塞来昔布，能抑制 HSPA5 的 ATP 酶活性。 - 天然产物：
EGCG（绿茶提取物）可直接结合 HSPA5 的 ATP 结合口袋，干扰其伴侣功能，增敏化疗。
关键关联概念
- GRP78 / BiP： HSPA5 最常用的别名。
- 未折叠蛋白反应 (UPR)： HSPA5 调控的核心细胞信号网络。
- 内质网应激 (ER Stress)： 诱导 HSPA5 表达的主要生理病理状态。
- sGRP78： 细胞表面 GRP78，肿瘤特异性靶点。
- PERK / IRE1 / ATF6： 受 HSPA5 抑制的三大 UPR 传感器。
学术参考文献与权威点评
[1] Lee AS. (2005). The glucose-regulated proteins: stress induction and clinical applications. Trends in Biochemical Sciences.
[学术点评]：权威综述。Amy S. Lee 教授（GRP78 领域的奠基人）系统总结了 GRP78 在应激反应中的核心地位及其作为抗癌靶点的潜力。
[2] Bertolotti A, et al. (2000). Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nature Cell Biology.
[学术点评]：机制突破。首次详细阐明了 BiP (HSPA5) 如何通过动态结合与解离来调控 IRE1 和 PERK 的活性，确立了其作为 UPR 负调控因子的分子机制。
[3] Cerezo M, et al. (2016). Compounds Targeting GRP78 Reveal Mechanism of Resistance to BRAF and MEK Inhibitors in Melanoma. Cancer Cell.
[学术点评]：药物研发。发现了特异性靶向 GRP78 的小分子 HA15，并证明其能克服黑色素瘤对 BRAF 抑制剂的耐药性，为解决靶向治疗耐药提供了新思路。
[4] Ibrahim, I.M., et al. (2020). COVID-19 spike-host cell receptor GRP78 binding site prediction. Journal of Infection.
[学术点评]：时事热点。通过分子对接预测并证实了 GRP78 是 SARS-CoV-2 的潜在受体，解释了病毒感染与 ER 应激的关联。
[5] Hebbar, N., et al. (2022). CAR T cells redirecting to cell surface GRP78 display robust anti-acute myeloid leukemia activity... Nature Communications.
[学术点评]：免疫治疗。证明了靶向 sGRP78 的 CAR-T 细胞在治疗 AML 中的有效性和安全性（不杀伤正常造血干细胞），验证了 sGRP78 作为肿瘤特异性抗原的价值。