HER2-enriched
HER2富集型（HER2-enriched，简称 HER2-E）是基于基因表达谱（如 PAM50）定义的乳腺癌固有分子亚型，约占所有乳腺癌的 10% - 15%。其核心生物学特征是 ERBB2 (HER2) 基因及其下游信号通路基因的极高表达，同时伴有增殖相关基因的高表达，而激素受体（ER/PR）相关基因通常低表达或不表达。尽管在临床病理分型中它常对应为“激素受体阴性、HER2 阳性”的肿瘤，但研究发现，约 30% 的临床 HER2 阳性肿瘤实际上属于 Luminal 亚型。HER2 富集型对抗 HER2 靶向治疗极其敏感，在新辅助治疗中具有最高的病理完全缓解率（pCR）。
生物学本质：HER2 信号成瘾
HER2 富集型肿瘤表现出对 HER2 信号通路的“致癌基因成瘾”（Oncogene Addiction）。
- 基因扩增： 17 号染色体上的 ERBB2 基因发生扩增，导致细胞膜表面 HER2 蛋白密度比正常细胞高出 10-100 倍（达 200 万个受体/细胞）。
- 通路激活： 过量的 HER2 蛋白发生自发的二聚化（Homodimerization）或与 HER3 异二聚化，持续激活下游的 PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 通路，驱动细胞疯狂增殖并抑制凋亡。
- Luminal 基因缺失： 与 Luminal 亚型不同，HER2 富集型通常不表达管腔上皮特征基因（如 ESR1, PGR, BCL2），这意味着内分泌治疗对其基本无效。
核心辨析：临床 HER2+ vs 固有 HER2-E
不是所有 HER2 阳性都是 HER2 富集型
临床上通过 IHC/FISH 检测定义的“HER2 阳性”，与 PAM50 定义的“HER2 富集型”并不完全重合。
● 约 70% 的临床 HER2+（IHC 3+）是真正的 HER2-E 型。
● 约 30% 的临床 HER2+（主要是 ER+ 的三阳性乳腺癌）实际上属于 Luminal B 型。这类患者可能从抗 HER2 治疗中获益较少，而更依赖内分泌治疗。
治疗策略：靶向为王
双靶 + 化疗 = 治愈希望
对于 HER2 富集型，化疗联合双重抗 HER2 阻断（曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗）是标准方案。
1. 新辅助治疗： pCR 率可达 60% 以上。达到 pCR 的患者预后极好，甚至接近 100% 的长期生存。
2. 去化疗探索： 鉴于其对靶向药的高度敏感，PHERGain 等研究正在探索在部分 HER2 富集型患者中完全豁免化疗，仅用双靶治疗。
3. 晚期后线： ADC 药物（如 T-DXd, T-DM1）通过“生物导弹”机制，将化疗药精准投放到 HER2 表达细胞内，对该亚型效果惊人。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Perou CM, et al. (2000). Molecular portraits of human breast tumours. Nature.
[点评]：里程碑式研究，首次通过 cDNA 微阵列技术识别出 HER2 富集型这一独特的分子亚型。
[2] Prat A, et al. (2020). HER2-enriched subtype and pathological complete response in HER2-positive breast cancer: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Oncology.
[点评]：系统证实了 HER2-E 亚型是预测抗 HER2 治疗（双靶+化疗）高 pCR 率的最佳生物标志物。
[3] Baselga J, et al. (2012). Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine.
[点评]：CLEOPATRA 研究，确立了“双靶”治疗在 HER2 阳性乳腺癌中的一线地位，彻底改变了该亚型的自然病程。