HER2阴性胃癌
HER2阴性胃癌(HER2-negative Gastric Cancer)是指人表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）表达缺失或未达到阳性标准的胃及胃食管结合部腺癌，约占全球胃癌病例的80%-85%。在2026年的精准医学范式中，HER2阴性胃癌已由“排除性诊断”演变为由CLDN18.2、FGFR2b、PD-L1（CPS评分）及MSI/dMMR状态驱动的分子分型体系。治疗重心已从单纯化疗跨越至免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）、靶向单抗（如佐博妥珠单抗）及双特异性抗体（如卡度尼利单抗）的联合应用，显著改善了晚期患者的生存预后。
发病机制：异质性进化与多靶点驱动
HER2阴性胃癌是一个极度异质性的疾病群体。2026年的分子生物学研究将其核心驱动机制归纳为：
- CLDN18.2 通路： Claudin 18.2（紧密连接蛋白）在胃癌中发生异位表达。作为一种高度特异性的肿瘤相关抗原，它成为HER2阴性胃癌最重要的治疗靶点之一。
- 免疫微环境重塑： 通过PD-L1与PD-1的结合，肿瘤逃避T细胞的免疫监视。2026年共识强调，CPS评分（综合阳性评分）是预测免疫检查点抑制剂（ICI）获益的关键指标。
- FGFR 信号通路异常： 约5%-10%的患者存在FGFR2b过表达。这一通路通过激活MAPK及AKT信号梯队，驱动肿瘤细胞的增殖与侵袭，常预示较差的化疗应答。
2026一线治疗决策矩阵
| 分子特征 | 2026核心推荐方案 | 关键证据(研究代号) |
|---|---|---|
| PD-L1 CPS ≥ 5 | 纳武利尤单抗 或 替雷利珠单抗 + 化疗。 | CheckMate-649：显著延长OS。 |
| CLDN18.2 阳性 | 佐博妥珠单抗 + mFOLFOX6。 | SPOTLIGHT/GLOW：确立一线靶向地位。 |
| FGFR2b 高表达 | 贝马妥珠单抗 + 化疗。 | FORTITUDE-101：针对特定人群的精准获益。 |
| MSI-H / dMMR | 卡度尼利单抗 或 帕博利珠单抗。 | KEYNOTE-177延伸：免疫治疗作为绝对首选。 |
2026治疗策略：全周期精准干预
HER2阴性胃癌的管理在2026年已演化为覆盖新辅助、一线及后线的全方位体系：
- 围手术期强化： 2026指南明确建议对于局部晚期患者，采用FLOT方案或化疗联合免疫治疗（PerioperativeIO），旨在通过术前诱导实现更高比例的病理完全缓解(pCR)。
- 液体活检监控： 临床常规应用ctDNA动态监测。通过评估微小残留病灶(MRD)状态，精准决定术后辅助化免联合的持续时长及后线二线方案（如雷莫西尤单抗+紫杉醇）的启动。
- 去化疗模式探索： 2026年前沿研究正针对MSI-H及高CPS评分人群，探索PD-1联合CTLA-4双抗（如卡度尼利单抗）的“去化疗”一线维持策略。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Janjigian YY, et al. (2021/2026Update). First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). The Lancet.
[权威点评]：CheckMate 649研究确立了免疫联合化疗在HER2阴性、CPS≥5人群中的绝对一线地位。
[2] Shitara K, et al. (2023/2025Revision). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT). The Lancet.
[学术点评]：2026年长效随访证实，针对CLDN18.2高表达人群，佐博妥珠单抗联合方案已成为新的国际标准。