Gilteritinib
吉列替尼（Gilteritinib，商品名：适加坦/Xospata）是一种创新的、高选择性的口服FLT3和AXL激酶抑制剂。作为一种I型抑制剂，它能够同时针对FLT3-ITD（内部串联重复）和FLT3-TKD（激酶结构域突变）发挥强效抑制作用。吉列替尼的临床意义在于其打破了复发或难治性（R/R）FLT3突变型急性髓系白血病（AML）缺乏有效靶向药的困境。此外，由于其具备抑制AXL激酶的能力，该药物能有效延缓因AXL激活介导的获得性耐药，显著延长患者的总生存期。
分子机制：多靶位阻断与耐药逆转
吉列替尼通过竞争性结合激酶的ATP结合口袋发挥作用，其独特的药理学特性使其在FLT3突变谱中具有广泛活性：
- I型抑制剂特性：与只能结合非活性构象的II型抑制剂（如索拉非尼）不同，吉列替尼能同时结合FLT3激酶的活性构象和非活性构象。这使其能克服由D835等位点突变引起的TKD耐药。
- 双重激酶抑制：通过抑制FLT3阻断下游PI3K/AKT、MAPK/ERK和STAT5信号通路。同时，抑制AXL激酶可逆转微环境介导的白血病细胞存活信号，从而应对白血病克隆的逃逸。
- 诱导细胞凋亡：随着致癌驱动信号的中断，白血病原始细胞的增殖受到抑制，并迅速进入程序性死亡程序。
临床图谱：ADMIRAL研究与生存获益
| 评价维度 | 研究人群 | 关键数据表现 |
|---|---|---|
| 总生存期(OS) | R/R FLT3+ AML | 吉列替尼组显著优于传统挽救性化疗（9.3个月 vs 5.6个月）。 |
| 完全缓解率(CR/CRh) | 经治患者队列 | 达到约 34% 的复合完全缓解率，显著提升了后续造血干细胞移植的机会。 |
| 安全性 | 长期服药人群 | 主要不良反应为肝酶升高、肌痛，以及特有的分化综合征风险。 |
诊疗策略：分子筛查与围手术期管理
- 强制分子检测：在诊断及复发时必须行NGS或PCR检测以确认FLT3突变状态。由于突变具有高度不稳定性，复发时的再次检测至关重要。
- 分化综合征监测：少数患者会出现发热、呼吸困难等分化综合征表现，需通过地塞米松及时干预。
- 移植桥接：对于复发患者，吉列替尼可作为一种高效的“桥接治疗”，帮助患者达到MRD阴性状态后再行异基因造血干细胞移植。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Perl AE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：ADMIRAL研究奠定了吉列替尼在R/R AML中的标准地位，改写了全球诊疗指南。
[2] Daver NG, et al. (2022). Targeting FLT3 mutations in AML: ongoing evolution of the therapeutic landscape. Blood.
[核心价值]：深度解析了吉列替尼如何通过抑制AXL和FLT3双通路克服克隆演化带来的挑战。