FGFR2 抑制剂
FGFR2 抑制剂（FGFR2 Inhibitors）是一类专门针对 成纤维细胞生长因子受体 2（FGFR2）的 靶向治疗 药物。该类药物主要通过与 FGFR2 激酶域的 ATP 结合位点 竞争性结合，阻断其自身磷酸化及下游信号通路（如 RAS-MAPK、PI3K-AKT）的激活。FGFR2 抑制剂 在携带 FGFR2 融合 或重排的 肝内胆管癌（iCCA）中展现了突破性的疗效。随着 佩米替尼（Pemigatinib）和 福替巴替尼（Futibatinib）等药物的获批，该领域已成为 胆道系统肿瘤 步入精准医疗时代的标志。
分子机制：阻断异常激酶级联响应
FGFR2 抑制剂 的作用通过精准干预受体酪氨酸激酶的活化过程实现：
- 抑制二聚化激活： 在 FGFR2 融合（如 FGFR2-BICC1）中，融合配体导致 FGFR2 发生持续的配体无关性 二聚化。抑制剂通过占据激酶域，防止其发生 反式磷酸化。
- 可逆与不可逆结合： 第一代抑制剂（如 佩米替尼）多为 可逆抑制剂。 新一代抑制剂（如 福替巴替尼）采用 共价结合 模式，能够不可逆地锁定激酶活性，对某些 获得性耐药突变（如 V564F 守门人突变）具有更好的覆盖。
- 多路径阻断： 抑制 FGFR2 可同步下调下游的 MAPK（促进增殖）、AKT（抗凋亡）及 STAT 通路，诱导肿瘤细胞 凋亡。
临床矩阵：已上市及在研核心 FGFR 抑制剂
| 药物名称 | 结合模式 | 关键临床证据 (ORR) | 主要适应症 |
|---|---|---|---|
| 佩米替尼 (Pemigatinib) | 可逆性 (ATP 竞争) | FIGHT-202 研究: ORR 35.5%。 | FGFR2 融合/重排 iCCA |
| 福替巴替尼 (Futibatinib) | 不可逆共价 | FOENIX-CCA2 研究: ORR 42%。 | 经治后 iCCA |
| 厄达替尼 (Erdafitinib) | 泛-FGFR 抑制 | 针对 尿路上皮癌 数据稳健。 | FGFR2/3 突变 UC |
治疗策略：全流程精准管理
- 分子筛查前置： 对于所有初诊的 肝内胆管癌 患者，应尽早通过 NGS 检测 FGFR2 融合 状态。
- 高磷血症管理： 高磷血症 是该类药物的 类效应（Class effect），源于 FGFR1/2 对肾脏磷排泄的抑制。需根据血磷水平调整剂量，或使用 磷酸盐结合剂。
- 眼部毒性监测： 需定期进行 眼底检查，警惕 浆液性视网膜脱离（CSCR）等不良反应。
- 耐药后的应对： 面对产生 N549K 或 V564F 耐药突变的患者，可考虑切换至 二代共价抑制剂 或参加针对 FGFR ADC 的临床试验。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements. The Lancet Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 该项奠基性研究开启了胆管癌的首个靶向治疗时代。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：证实了共价抑制剂在克服耐药性方面的显著潜力。