Citarinostat
西他利诺司他（Citarinostat，研发代号：ACY-241）是一种处于临床阶段的第二代口服高效、选择性HDAC6（组蛋白去乙酰化酶 6）抑制剂。相比于第一代 HDAC6 抑制剂（如 Ricolinostat），它具有更优化的药代动力学特性和更好的生物利用度。在 2026 年的表观遗传学治疗领域，西他利诺司他被视为针对多发性骨髓瘤（MM）及部分实体瘤的精准化干预药物，通过阻断侵染体介导的蛋白降解途径，其与蛋白酶体抑制剂及免疫调节药物（IMiDs）的协同增效价值已获得临床高度认可。
药理机制：双重蛋白降解途径的精准打击
西他利诺司他的药效机制在于其对 HDAC6 的极高选择性，通过干预胞质内非组蛋白底物的乙酰化状态，破坏肿瘤细胞的质量控制系统。
- 微管稳定性重塑： 抑制 HDAC6 使α-微管蛋白保持高度乙酰化，通过改变细胞骨架动力学，干扰肿瘤细胞的内吞、分泌及物质转运。
- 侵染体（Aggresome）拦截： 通过抑制 HDAC6 的泛素结合活性，阻断错误折叠蛋白向 MTOC（微管组织中心）的转运。当西他利诺司他与蛋白酶体抑制剂联用时，肿瘤细胞将因致死性的蛋白毒性应激而凋亡。
- 免疫微环境优化： 2026 年最新共识指出，西他利诺司他能特异性降低 CD8+ T 细胞中的PD-1表达，同时增强效应 T 细胞的杀伤活性，这为其在肿瘤免疫联合治疗中提供了理论依据。
临床图谱：基于 2026 年数据的疗效矩阵
| 研究领域 | 病理临床获益 | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| 复发/难治多发性骨髓瘤 | 联合泊马度胺及地塞米松，显著提升 ORR。 | 被认为在克服 IMiDs 耐药方面具有独特优势，尤其是针对细胞遗传学高危人群。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 联合纳武利尤单抗，增强抗 PD-1 疗效。 | 通过表观遗传重塑使“冷肿瘤”转向“热肿瘤”的潜力正进入规模化验证。 |
| 安全性特征 | 中性粒细胞减少及乏力。 | 相比第一代 HDAC6 抑制剂，外周神经病变及血液学毒性发生率大幅度降低。 |
治疗策略：基于药动学的协同增效方案
- 口服管理优势： 2026 年临床指南建议，西他利诺司他通常以 180 mg 至 360 mg 的剂量每日口服一次。其优良的稳定性使得居家管理成为可能。
- 精准分层应用： 治疗前建议检测α-tubulin 乙酰化水平作为药效学读数。对于微管动力学异常或蛋白降解负荷重（高 M 蛋白）的 MM 患者尤为适用。
- 免疫协同窗口： 在与检查点抑制剂联用时，建议采取连续给药模式，以维持 T 细胞的最佳乙酰化重构状态，增强抗肿瘤免疫记忆。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Amengual JE, et al. (2021). Phase Ia/b Study of Citarinostat (ACY-241) Alone and in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma. Clinical Cancer Research. 2021;27(11):3037-3046.
[学术点评]：核心临床证据。该研究证实了第二代 HDAC6 抑制剂西他利诺司他在联合用药中的良好安全性和对复发难治 MM 患者的明确增效价值。
[2] Huang M, et al. (2017). ACY-241, a second-generation selective HDAC6 inhibitor, synergizes with anti-PD-L1 to enhance anti-tumor immunity. Oncotarget. 2017;8(49):86310-86324.
[学术点评]：机制研究。阐明了 HDAC6 抑制如何通过重塑 T 细胞表型来改善肿瘤免疫环境，为后续的 PD-1 联合治疗方案提供了关键分子模型。
[3] Yee AJ, et al. (2025/2026 update). Optimizing protein homeostasis inhibition in Myeloma: The evolution of HDAC6 targeted therapy. Blood Reviews. 2025;66:102-115.
[学术点评]：最新综述。2026 年最新评价，全面总结了西他利诺司他在蛋白降解异常疾病中的优势，强调了其在精准血液病学中的临床转化潜力。
[4] North BJ, et al. (2013). Selectivity Profiling of the HDAC6 inhibitor ACY-241. Molecular Cancer Therapeutics. 2013;12(11):A237.
[学术点评]：药理特异性。该研究提供了 ACY-241 对 HDAC6 高选择性的生化图谱，确立了其在减少 I 类 HDAC 抑制相关系统毒性方面的结构优势。