粘附连接
粘附连接（Adherens Junctions, AJs）是存在于上皮细胞和内皮细胞间的一种关键细胞连接方式。其核心由钙依赖性跨膜蛋白 钙粘蛋白 及其胞内结合蛋白 联蛋白（Catenins）组成。粘附连接不仅通过物理方式将相邻细胞的肌动蛋白（Actin）细胞骨架偶联在一起，维持组织的极性和机械稳定性，还充当着复杂的信号转导中枢。粘附连接的解体是诱导 EMT 的标志性事件，也是 遗传性弥漫型胃癌（HDGC） 和 印戒细胞癌 发生侵袭转移的分子根源。
分子机制：拉链式锁扣与肌动蛋白偶联
粘附连接的组装是一个从跨膜接触到内部骨架锁定的多级协同过程：
- 同型二聚（Homophilic Binding）： 相邻细胞的 E-cadherin 分子在 Ca2+ 存在时，通过其胞外域（EC1-EC5）发生相互交叉结合，形成像拉链一样的物理连接。
- 联蛋白复合物组装： E-cadherin 的胞内末端结合 β-catenin，后者招募 α-catenin。α-catenin 作为关键的应力感应器，将整个复合体直接连接到肌动蛋白微丝（F-actin）束上。
- p120-catenin 的稳定作用： p120 联蛋白结合在钙粘蛋白的近膜区，防止其被内吞并降解，确保了粘附连接在细胞膜上的持久性。
- 力学化学转导： 当粘附连接受到外部拉力时，α-catenin 发生构象改变，招募更多的 vinculin（ vinculin），从而增强连接强度并启动下游促生存信号。
临床景观：粘附失效与肿瘤演进
| 病理状态 | 粘附连接改变 | 临床表现与意义 |
|---|---|---|
| 弥漫型胃癌 (DGC) | CDH1 突变导致粘附溃散 | 典型表现为 印戒细胞。癌细胞因失去连接而呈孤立分布，沿胃壁广泛浸润，手术切缘极难判定。 |
| 上皮-间质转化 (EMT) | 粘附连接主动拆解，E-cad 丢失 | 肿瘤细胞脱离原发位点并获得迁移能力。伴随 β-catenin 进入细胞核激活转录，驱动远处转移。 |
| 浸润性小叶癌 (ILC) | 16q22 缺失导致 E-cad 失活 | 乳腺癌特异亚型。IHC 检测粘附蛋白缺失是其确诊的分子“金标准”，常表现为线状排列的癌细胞。 |
| 心肌病 | 闰盘内粘附复合物突变 | 导致心肌细胞间力学连接不稳，引发致律失常性右心室心肌病（ARVC）。 |
治疗策略：重建粘附与锁定通路
- 针对 CDH1 缺陷的“合成致死”： 研究发现粘附连接缺失的肿瘤细胞（如 CDH1 突变型）对 ROS 调节剂 或 ROS1 抑制剂 具有超敏感性，相关临床转化正在进行。
- 稳定粘附复合物： 利用小分子药物防止 E-cadherin 的内吞降解，尝试在早期原位癌中“固化”细胞连接，阻止 EMT 的发生。
- Wnt 通路拦截： 当粘附连接解体释放出大量游离 β-catenin 时，联合应用 Wnt 抑制剂可有效阻断其核内转录活性，遏制肿瘤细胞的干性维持。
关键关联概念
- E-cadherin： 粘附连接中最核心的跨膜连接蛋白。
- β-catenin： 连接粘附结构与核内信号的“双重身份”蛋白。
- EMT： 粘附连接解体导致的宏观细胞表型转变。
- 紧密连接 (Tight Junctions)： 位于粘附连接上方的封闭屏障。
- 印戒细胞： 粘附连接彻底丧失后的特征性病理形态。
学术参考文献与权威点评
[1] Takeichi M. (1991). Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science.
[学术点评]：该研究奠定了钙粘蛋白在多细胞生物形态建成中的核心地位，明确了粘附连接作为组织维持基石的作用。
[2] Gumbiner BM. (2005). Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：详述了粘附连接如何受多种生长因子调节，并与细胞骨架动力学高度偶联。
[3] Yap AS, et al. (2018). Adherens Junctions and the Control of Cell Behavior. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：系统总结了粘附连接在力学传导和信号整合中的最新分子模型，为理解肿瘤转移提供了新框架。