CD33
CD33（又称 Siglec-3）是一种属于 Siglec（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）家族的跨膜受体蛋白。它主要表达于 髓系谱系 细胞，包括髓系祖细胞、单核细胞、粒细胞以及肥大细胞。CD33 分子包含胞内 ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序），在招募磷酸酶并抑制免疫细胞活化中发挥重要作用。在临床医学中，CD33 是 急性髓系白血病（AML）最重要的治疗靶点之一（如 吉妥单抗），同时也被确定为 阿尔茨海默病（AD）的关键遗传风险因子，调节小胶质细胞对 β-淀粉样蛋白 的清除。
分子特性与信号机制
CD33 是一种单次跨膜蛋白，其胞外部分包含一个 V-set 免疫球蛋白样结构域（用于结合 唾液酸）和一个 C2-set 结构域。
- ITIM 介导的抑制：当胞外域结合含唾液酸的配体时，胞内的 ITIM 基序发生磷酸化，招募磷酸酶 SHP-1 和 SHP-2。这些磷酸酶能够下调各种激活受体引发的信号级联反应。
- 内吞作用：CD33 具有显著的内化特性。当被单克隆抗体结合后，受体-抗体复合物会迅速通过 受体介导的内吞作用 进入胞内，这一特性是开发 ADC 药物（如 吉妥单抗）的生物学基础。
- 剪接变体：CD33 基因存在不同的剪接形式，其中 CD33m（缺失外显子2）由于缺乏配体结合域，在阿尔茨海默病的研究中被认为具有保护作用。
临床相关性矩阵
| 临床维度 | CD33 表达/功能状态 | 临床意义与干预建议 |
|---|---|---|
| 急性髓系白血病 | 在 >90% 的 AML 原始细胞上高表达。 | 使用 吉妥单抗奥佐米星 进行靶向清除。 |
| 阿尔茨海默病 | rs3865444 突变与 CD33 高表达相关。 | 抑制小胶质细胞的 吞噬作用，促进 Aβ 沉积。 |
| 髓系抑制细胞 | 在 MDSCs 表面广泛表达。 | 参与肿瘤 免疫逃逸，是联合免疫治疗的潜在靶点。 |
治疗策略与前沿探索
- ADC 疗法：吉妥单抗是成功的范例。2026 年的研究集中在优化 连接子 的稳定性，以减少在非 CD33 表达组织（如肝脏）中的过早释放。
- CAR-T 细胞：针对复发性 AML，研发 CD33-CAR-T。由于正常造血祖细胞也表达 CD33，目前的策略是结合 基因编辑 技术修改正常造血干细胞的 CD33 位点以提供保护。
- AD 治疗新药：开发能够穿透 血脑屏障 的 CD33 阻断抗体，旨在恢复小胶质细胞的清理功能。
- 双特异性抗体：如 CD33/CD3 双抗，通过将 CTLs 直接引导至表达 CD33 的白血病细胞，实现高效杀伤。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Crocker PR, et al. (2007). Siglecs and their roles in the immune system. Nature Reviews Immunology. 7(4):255-266.
[2] Walter RB, et al. (2012). CD33 as a therapeutic target for acute myeloid leukemia. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 16(10):993-1007.
[3] Griciuc A, et al. (2013). Alzheimer's disease risk gene CD33 inhibits microglial uptake of amyloid beta. Neuron. 78(4):631-643.