CD28 信号轴
CD28 信号轴（CD28 Signaling Axis）是决定 T 细胞由“静息”转向“功能性活化”的关键第二信号通路。作为免疫球蛋白超家族成员，CD28 通过与专职 APC 细胞 表面的配体 B7-1 (CD80) 或 B7-2 (CD86) 结合，为 T 细胞提供必需的共刺激动力。缺乏 CD28 信号的 TCR 刺激会导致 T 细胞进入 免疫无反应 (Anergy) 或凋亡状态。在 细胞治疗 领域，CD28 结构域是第二代 CAR-T 的核心组件，决定了效应细胞的早期爆发力与代谢极性。
生化逻辑：从胞内基序到代谢重编程
CD28 的胞内段虽无激酶活性，但包含多个关键的磷酸化基序（如 YMNM 和 PYAP），通过募集适配蛋白驱动 T 细胞命运：
- PI3K-Akt 轴线激活： YMNM 基序磷酸化后结合 PI3K 的 p85 亚基，激活 Akt。这不仅增强了 IL-2 的转录，更显著上调了葡萄糖转运体（GLUT1），为效应 T 细胞提供高强度糖酵解动力。
- NF-kappaB 诱导： 通过 PKC-theta 路径，CD28 信号轴促进了细胞存活因子（如 Bcl-xL）的表达，赋予细胞抗凋亡能力。
- 与 TCR 的协同协同： CD28 降低了 T 细胞激活的阈值，使其能够识别低密度的抗原刺激，并强化了 免疫突触 的稳定性。
转化医学：CAR-T 的动力学选择与 Treg 稳态
在合成免疫学设计中，CD28 信号轴的选择决定了最终细胞产品的“性格”：
| 应用维度 | CD28 信号轴特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 效应 CAR-T | 爆发力强，PI3K 驱动的高糖代谢。 | 适用于快速清除高负荷肿瘤，但易导致 T 细胞竭耗。 |
| 工程化 Treg | 高度依赖 CD28 维持 Foxp3 稳定性。 | 在 CAR-Treg 治疗自身免疫病中是不可替代的共刺激域。 |
| 抗体工程 | 双抗或三抗中的“信号启动器”。 | 需警惕过强的激动活性（如 TGN1412 历史教训）。 |
动态平衡：与 CTLA-4 在 B7 配体上的拔河
CTLA-4 是 CD28 信号轴的内源性竞争对手。CTLA-4 对 CD80/86 的亲和力显著高于 CD28，通过物理遮蔽和内吞配体来阻断共刺激信号。目前的 免疫检查点抑制剂（如易普利姆玛）其核心机制即是解除这种竞争性抑制，让 CD28 重新夺回配体，恢复 T 细胞的活化能级。
学术参考文献与权威点评
[1] Linsley PS, et al. (1991). Binding of the B cell activation antigen B7 to CD28 costimulates T cell proliferation. JEM.
[学术点评]：该研究正式确立了 B7-CD28 的互作关系，为后续所有共刺激领域的研究奠定了分子基础。
[2] June CH, et al. (1994). The B7 and CD28 receptor families. Immunology Today.
[学术点评]：由 CAR-T 奠基人 Carl June 撰写，深入解析了 CD28 信号在诱导高效免疫响应中的核心机制。
[3] Salomon B, Bluestone JA. (2001). Complexities of CD28/CTLA-4 costimulation. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：详细论述了 CD28 与 CTLA-4 的博弈关系，是理解现代 肿瘤免疫检查点 疗法的必读经典。