免疫无反应 (Anergy)
免疫无反应（Anergy），在免疫学中特指淋巴细胞（主要是 T 细胞和 B 细胞）在识别特定抗原后，进入的一种持久的功能性不应答状态。这种状态通常是由于淋巴细胞在接受抗原第一信号（TCR/MHC 结合）时，缺乏必要的共刺激第二信号（如 CD28/B7 结合）所诱导的。Anergy 是外周免疫耐受的关键机制，旨在防止自身免疫反应；但在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过下调共刺激分子或上调抑制性受体，诱导浸润 T 细胞进入无反应状态，从而实现免疫逃逸。
分子机制：双信号模型的缺失
免疫无反应的产生遵循经典的“双信号模型”。当第一信号单独出现时，细胞内部会发生一系列分子重编程：
- 钙离子通路异常： 缺乏共刺激信号会导致细胞内钙离子（Ca2+）持续低水平升高，激活转录因子 NFAT 但不激活 AP-1。这种失衡诱导了一组“无反应相关基因”的表达。
- E3 泛素连接酶上调： 细胞内 Cbl-b、GRAIL 和 Itch 等 E3 泛素连接酶水平显著升高，这些酶会降解 TCR 信号转导中的关键蛋白，导致信号中断。
- IL-2 基因转录阻断： Anergy 状态下的 T 细胞无法合成 IL-2，这是其丧失扩增能力的核心表现。即使给予高浓度的 IL-2 刺激，已进入无反应状态的细胞也难以恢复。
- 表观遗传改变： 染色质结构的重塑使得某些效应因子基因（如 IFN-gamma）处于锁定状态，确保了这种抑制状态的长期稳定性。
T 细胞功能受损状态对比
| 特征 | 免疫无反应 (Anergy) | 免疫耗竭 (Exhaustion) | 细胞衰老 (Senescence) |
|---|---|---|---|
| 诱导原因 | 缺乏共刺激信号 (信号 2) | 持续的高负荷抗原刺激 | 端粒缩短或氧化应激 |
| 可逆性 | 极难逆转 | 部分可通过 PD-1 阻断逆转 | 不可逆 |
| IL-2 分泌 | 完全丧失 | 逐渐降低 | 通常保留部分 |
| 典型标记 | Cbl-b 高表达 | PD-1, TIM-3, LAG-3 | CD57+, CD28- |
临床关联与治疗干预
Anergy 机制在疾病治疗中具有双重意义：
- 肿瘤免疫逃逸： 肿瘤浸润 CD8+ T 细胞 常因肿瘤细胞表面 B7 分子表达不足而进入 Anergy 状态。现代研究尝试通过 CD40 激动剂 或 TLR 激动剂 激活抗原提呈细胞，补足第二信号以预防无反应。
- 自身免疫病治疗： 利用 Anergy 机制诱导致病性 T 细胞耐受。例如，使用 CTLA4-Ig（阿巴西普）阻断 CD28 信号，诱导 T 细胞进入无反应状态，从而缓解类风湿性关节炎等疾病。
- 器官移植： 诱导针对移植物抗原的交叉耐受（Cross-tolerance）和 Anergy，是减少移植排斥、实现免疫平衡的理想目标。
参考文献与学术点评
[1] Schwartz R H. (2003). T cell anergy. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：该领域最权威的综述，系统定义了 T 细胞无反应的分子逻辑及在免疫调节中的中心地位。
[2] Jenkins M K, Schwartz R H. (1987). Antigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：经典研究，首次在实验中证明了缺乏共刺激信号会导致抗原特异性 T 细胞失能。
[3] Mueller D L. (2010). Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详尽解析了 Anergy 作为外周耐受机制如何与调节性 T 细胞协同工作，防止自身免疫损。